Corona: Wat we weten over immuniteit

Antilichamen of aangeboren afweer

Om antwoord te geven op de vraag hoeveel mensen het coronavirus hebben gehad, wordt vrijwel volledig geleund op antilichaamtesten. Maar dit geeft een te beperkt beeld van het aantal besmette én immune mensen.

Artikelen in De Groene Amsterdammer over de coronacrisis zijn voor alle lezers gratis te lezen. Interesse om meer te lezen?

‘De realiteit is dat de komende tijd een groot deel van de Nederlandse bevolking met het virus besmet zal raken’, klinkt het in de tv-toespraak van premier Rutte op 16 maart. Op dat moment is al wel duidelijk dat een groot deel van de bevolking ‘milde’ symptomen zal krijgen, maar toch is het voor velen – met de heftige beelden uit China en Italië nog scherp op het netvlies – een angstaanjagend scenario. De boodschap van Rutte sluit aan bij die van andere autoriteiten en vooraanstaande wetenschappers: Dit is een nieuw virus. Niemand is immuun, dus het kan ons allemaal ziek maken.

Viroloog Rory de Vries van het Erasmus MC in Rotterdam heeft dan al het vermoeden dat dit niet per se het geval is. Een van zijn wetenschappelijke interesses is namelijk kruisreactiviteit: het fenomeen dat het afweersysteem na blootstelling aan de ene ziekteverwekker ook verwante ziekteverwekkers sneller kan uitschakelen. De Vries bestudeerde het bij het mazelenvirus en bij griepvirussen en deed een paar jaar geleden een onderzoeksaanvraag om te gaan kijken naar kruisreactiviteit tussen het MERS-CoV-virus, een coronavirus dat in 2012 opdook in het Midden-Oosten, en de vier ‘gewone’, veelvoorkomende coronavirussen die een op de drie verkoudheden veroorzaken. ‘Die aanvraag werd helaas afgewezen.’

De Vries is niet de enige immunoloog die met deze gedachte speelde. ‘Het statement dat iedereen vatbaar was voor het virus, was meer beleidsmatig dan wetenschappelijk’, zegt George Kassiotis, hoogleraar immunologie aan het Francis Crick Institute in Londen. ‘Er was weinig bekend over het virus en we moesten ons op het ergste voorbereiden. Stel je voor dat ze hadden gecommuniceerd: “Ach, het is gewoon een coronavirus, dat veroorzaakt meestal niet meer dan een verkoudheid.” Dat was een ramp geweest.’

Nog altijd is er veel onduidelijk over het coronavirus SARS-CoV-2, maar het staat inmiddels vast dat een groot deel van de bevolking, met name kinderen en jongeren, er nauwelijks ziek van wordt. Het lijkt erop dat zo’n 45 procent van de besmette personen zelfs helemaal ‘asymptomatisch’ blijft. Immunologen zien aanwijzingen dat het immuunsysteem van veel mensen het virus al onschadelijk maakt voordat het klachten kan veroorzaken. Daarbij maken ze in veel gevallen geen aantoonbare antilichamen aan, maar, zo wijzen recente studies uit, waarschijnlijk wel andere vormen van afweer. Dat zou weleens kunnen betekenen dat een grotere groep mensen dan gedacht al niet meer vatbaar is voor het virus.

In wetenschappelijke artikelen over het coronavirus en het afweersysteem lag de nadruk de afgelopen maanden vooral op het worst case scenario: bij patiënten met ernstige Covid-19 heeft de immuunreactie van het lichaam de grootste moeite om het virus te beteugelen en slaat het vaak op hol, soms met dodelijke afloop. Maar bij de grote meerderheid van de mensen die besmet raken met het virus, gaat het heel anders.

Betreedt het coronavirus de luchtwegen, dan stuit het op de eerste linie van het immuunsysteem: de zogeheten ‘aangeboren’ afweer. Witte bloedcellen herkennen de virussen als lichaamsvreemd, bestoken ze met ontstekingsmoleculen en slokken ze op, vertelt Mihai Netea, hoogleraar experimentele interne geneeskunde in het Raboudumc in Nijmegen.

Hij vermoedt dat de aangeboren afweer bij sommige mensen het virus in een vloek en een zucht uitschakelt. Dit fenomeen kent hij uit zijn tuberculose-onderzoek, waarover hij in april nog samen met internationale collega’s publiceerde. ‘Er zijn mensen die wekenlang bij een persoon met open tbc in huis hebben gewoond en toch niet ziek werden en ook geen antilichamen aanmaakten. Die noemen we early clearers of resisters. Zij hebben een sterk aangeboren immuunsysteem, wat deels genetisch is en deels wordt aangescherpt door eerdere infecties of door vaccinaties met levende ziekteverwekkers.’

Bij tuberculose is vijftien tot veertig procent van de bevolking dankzij die aangeboren afweer resistent tegen de infectie. ‘Het zou mij verbazen als dit fenomeen niet bestaat bij ziektes als Covid-19’, zegt Netea, ‘maar in welke mate weten we nog niet. Hier proberen we nu achter te komen door de aangeboren immuunreactie te bestuderen van huisgenoten van Covid-19-patiënten.’

Wanneer een deel van de bevolking na blootstelling geen antilichamen aanmaakt, worden ze feitelijk niet ‘immuun’. Aan de andere kant, zegt Netea, ‘is de kans groot dat wie bij een eerste besmetting asymptomatisch is geweest, dat bij een eventuele tweede besmetting weer zal zijn.’

Gelukkig voor alle niet-resistenten staat het aangeboren afweersysteem er in de strijd tegen het coronavirus niet alleen voor. Zodra het stuit op het virus schakelt het de hulp van andere witte bloedcellen in, de zogeheten B- en T-cellen. B-cellen maken de specifieke antilichamen: dit zijn moleculen die op de ziekteverwekker gaan zitten zodat die zich niet goed meer aan lichaamscellen kan koppelen om ze te infecteren. Daarnaast fungeren de antilichamen als markering voor andere immuuncellen, die de ziekteverwekker uitschakelen. De T-cellen stimuleren die aanmaak van antilichamen (of: antistoffen) door de B-cellen en raken er toch cellen besmet, dan vernietigen zij die. Na de afweerreactie blijven de antilichamen nog een tijdje in het bloed circuleren en er blijven B- en T-geheugencellen over die bij een herinfectie met hetzelfde virus weer razendsnel kunnen vermeerderen.

Op de website van de zogeheten Pienterstudie, waarmee het rivm de verspreiding van het virus in Nederland in kaart probeert te brengen, staat: ‘Iedereen die in aanraking komt met het virus maakt antistoffen. Door het meten van die antistoffen in het bloed weten we hoeveel mensen uit onze bevolking in aanraking zijn geweest met het virus.’

De aangeboren afweer kan bij sommige mensen het virus in een vloek en een zucht uitschakelen

Wie echter dit cijfer neemt als maatstaf voor het aantal mensen dat is blootgesteld aan het virus, komt tot een onderschatting, zegt Hans Zaaijer, die als hoogleraar infectieziekten bij bloedbank Sanquin de antilichaamstudies onder bloeddonoren leidt. Begin juni meldde Sanquin dat landelijk gezien 5,5 procent van de donoren antilichamen heeft. ‘De patiënten die opgenomen zijn geweest in het ziekenhuis, hebben allemaal antilichamen’, zegt Zaaijer. ‘De patiënten die thuis flink ziek waren ook. Maar van de patiënten met milde klachten is dit negentig procent. En bij ziekenhuispersoneel zonder klachten dat positief testte op het virus, zie je vaak maar heel kort een klein beetje antilichamen. Het zou wel goed kunnen dat de antilichamen bij hen alleen in de longslijmvliezen aanwezig blijven en dat ze dus wel immuun zijn.’

Onderzoek uitgevoerd aan de Universiteit van Zurich (nog niet beoordeeld door collega-onderzoekers) onderschrijft dit: onderzochte personen die een milde Covid-19-infectie hadden, bouwden niet in hun bloed maar wel in hun slijmvliezen een meetbare antilichaamrespons op.

Antilichaampeilingen hebben nog een tekortkoming, erkent Zaaijer, want ze kijken niet naar die andere tak van de afweer: T-cellen. Die T-celreactie bracht Rory de Vries in kaart bij patiënten die in het Erasmus MC op de ic belandden. En ook patiënten met milde symptomen maken op het virus reagerende T-cellen aan, toonden collega-onderzoekers van het La Jolla Institute voor Immunologie in San Diego op 14 mei online in Cell.

Er zijn zelfs aanwijzingen dat de T-celrespons bij milde en asymptomatische individuen sterker of in elk geval meetbaarder is dan de anti-lichaamrespons. Op 29 juni publiceerden Zweedse onderzoekers een (nog niet door collega’s beoordeeld) artikel waarin ze laten zien dat de door hen onderzochte personen die geen of milde symptomen hadden gehad, bijna anderhalf keer vaker T-cellen hadden tegen het virus dan antistoffen. Franse onderzoekers publiceerden een week eerder al iets vergelijkbaars over huisgenoten van Covid-19-patiënten. Uit vervolgonderzoek zal moeten blijken of deze personen ook echt immuun zijn.

De onderzoekers uit San Diego ontdekten nog iets opzienbarends: ze troffen niet alleen specifieke T-cellen aan bij voormalige patiënten, maar ook in iets minder dan de helft van de bloedmonsters die ze ruim voor de uitbraak bij vrijwilligers afnamen. In nog niet gepubliceerde vervolgexperimenten bevestigen ze dat deze reeds bestaande immuniteit een gevolg is van besmetting met gangbare verkoudheidscoronavirussen. ‘Hoeveel van dit soort kruisreactiviteit in de populatie voorkomt en wat het effect op het nieuwe coronavirus is, weten we niet’, vertelt een van de onderzoekers, Sydney Ramirez. ‘Maar het is in elk geval mogelijk dat deze T-cellen de immuunreactie helpen.’

Ook Rory de Vries trof in twee van zijn tien voor de corona-uitbraak afgenomen bloedmonsters op het coronavirus reagerende T-cellen aan. Verschillende andere labs publiceerden vergelijkbare resultaten. Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen of bij het coronavirus hetzelfde patroon zal blijken als bij de Mexicaanse griep van 2009: wie al voor de uitbraak op het virus reagerende T-cellen had, was niet volledig immuun, maar kreeg vaker een mildere infectie dan wie die T-cellen niet had. ‘Dat sluit aan bij wat we weten over T-cellen, namelijk dat ze pas in actie komen wanneer cellen al besmet zijn, maar dat ze door die op te ruimen ernstige infecties kunnen voorkomen’, zegt De Vries.

Antilichamen blijven meestal veel minder lang na een infectie in het bloed aanwezig dan T-cellen, waardoor daarvan minder kruisreactiviteit te verwachten valt. Desondanks trof het team van George Kassiotis in Londen in een deel van niet-besmette personen antilichamen aan die reageerden op het nieuwe coronavirus, en ook Sanquin constateerde bij haar eerste rapportage dat veertien procent van de positief geteste personen deze antilichamen een jaar voor de uitbraak al had. Kassiotis benadrukt dat dergelijke antilichamen waarschijnlijk geen volledige immuniteit geven, maar dat ze mogelijk net als de T-cellen wel de ernst van de ziekte verminderen.

Al met al lijken er dus minder mensen vatbaar voor het virus dan de antilichaampeilingen suggereren. Toch betekent dit niet dat het streven naar groepsimmuniteit weer aantrekkelijk wordt. Daarvoor is er nog te weinig bekend over de mate waarin de reeds aanwezige en opgebouwde immuniteit ook echt de verspreiding stopt, om zo de kwetsbaren te beschermen.

Het zou namelijk kunnen dat resistente of gedeeltelijk immune personen het virus wél kunnen doorgeven. De Wereldgezondheidsorganisatie zaaide hierover begin juni nog verwarring toen technisch hoofd voor Covid-19 Maria Van Kerkhove tijdens een persconferentie verklaarde dat asymptomatische verspreiding ‘zeer zeldzaam’ was, en een dag later op die uitspraak terugkwam omdat de wetenschap er nog niet over uit is.

Een Chinese studie die op 18 juni verscheen in Nature Medicine stemt niet erg hoopvol: 37 bestudeerde asymptomatische individuen scheidden twee weken lang virusdeeltjes uit – al benadrukken de auteurs dat ze niet weten of die virusdeeltjes ook echt besmettelijk zijn.

Verder veroorzaakt het virus zelfs bij kinderen in zeldzame gevallen ernstige complicaties en is het allesbehalve zeker dat een mild-symptomatische of zelfs een asymptomatische infectie geen blijvende schade kan opleveren. Een vermoedelijk aanzienlijke groep mild-symptomatische patiënten houdt langdurig klachten aan de longen, hart en soms ook andere organen. Daarbij is het virus, zo blijkt uit de vele nieuwe uitbraken in uiteenlopende delen van de wereld, op veel plekken nog niet of nauwelijks geweest – in Nederland met name het noordoosten. Op al die plekken kunnen bij onvoldoende maatregelen uitbraken ontstaan en dreigen ondanks de betere uitgangspositie bij een te lakse houding nog altijd dezelfde taferelen als in Noord-Italië, New York en Brabant.

Het beschermen van kwetsbare groepen is tot nu toe alleen effectief gebleken daar waar de verspreiding ook onder andere groepen sterk werd beperkt en het is maar de vraag hoe dit kan zonder langdurige uitsluiting. In hoeverre de immuniteit en resistentie in een deel van de bevolking heeft bijgedragen aan het indammen van het virus en in hoeverre ze dat in de komende maanden zullen kunnen doen, is een van de belangrijkste vragen waarop wetenschappers zich nu hebben gestort.