Sabine Fuchs in het lab van het UMC Utrecht, 25 november © Ditta van Gent Fotografie

Zwarte vierkantjes met hier en daar een transparant belletje. Als een knutselwerkje van een kleuter, zo ziet een prille minilever in een gelbakje er uitvergroot op het computerscherm uit. Ibrahim, promovendus uit Indonesië, toont trots het geprojecteerde weefselkweekje in het laboratorium van het Regenerative Medicine Center Utrecht (rmcu), expertisecentrum voor biomedisch, technologisch en op stamcellen gebaseerd onderzoek. Gehuisvest in het vermaarde Hubrecht Institute in het Utrecht Science Park valt rmcu onder het UMC Utrecht en werkt samen met diergeneeskunde en bètafaculteiten.

Ibrahim maakt deel uit van een team jonge wetenschappers dat onder leiding van Sabine Fuchs, kinderarts gespecialiseerd in metabole ziekten, onderzoek doet naar stofwisselingsziekten. ‘Van stamcellen van een patiënt maken we mini-organen, of eigenlijk orgaanachtingen. Behalve de lever kun je ook nieren, hart, alvleesklier, longen, darmen of een prostaat kweken. Deze mini-organen hebben alle (epi)genetische eigenschappen van de patiënt en kenmerken van het orgaan van herkomst en vormen daarom een prachtig model in het laboratorium om de functie van het orgaan, de ziekte van de patiënt en de reactie op medicatie te bestuderen. Voordeel is dat een patiënt niet door onderzoek wordt belast en je dieronderzoek kunt beperken.’

Omdat deze mini-organen op grote schaal opgekweekt kunnen worden, kunnen ze ook gebruikt worden om organen die beschadigd zijn door letsel, ziekte of veroudering te repareren of vervangen. Ook hier wordt hard aan gewerkt in het rmcu; het probleem van een tekort aan donororganen zal dan tot het verleden behoren. Op lange termijn is het doel van regeneratieve geneeskunde personalized healthcare, op individuele maat gemaakte behandeling. ‘Dat is de medische toekomst’, zegt Fuchs in de kantine op de begane grond van het instituut die net volstroomt met onderzoekers om te gaan lunchen.

Er zijn veel jonge vrouwen, de wetenschap is al lang niet meer een mannenbolwerk, zoals diversiteit hier ook vanzelfsprekend is. De beste onderzoekers komen uit de hele wereld om in Utrecht onderzoek te doen. ‘Op ons instituut werken sinds zeven jaar celbiologen, ingenieurs, clinici, studenten en ethici van verschillende faculteiten, waaronder ook diergeneeskunde, onder één dak. Voorheen was het onderzoek verspreid over een aantal afdelingen’, vertelt Paul Coffer, directeur van het rmcu. ‘Die interdisciplinaire samenwerking is uniek voor Nederland. We hebben hier bijvoorbeeld mooie bioprinters, waarmee we cellen in een structuur printen. Dat is heel complex’, en hij voegt er bescheiden aan toe dat ze zich kunnen meten met de internationale top.

In het Science Park wordt stilaan voortgeborduurd op de genetische revolutie die sinds de ontdekking van de structuur van het dna in 1953 en het ontrafelen van het complete menselijke genoom in 2001 de belofte in zich draagt om op den duur aangeboren ziekten te kunnen genezen. Over de ethische dilemma’s die daaraan kleven wordt nagedacht en gediscussieerd, zegt Fuchs: ‘De algemene vraag is hoe ver je mag gaan met sleutelen aan genen en daarmee aan de mensheid. Het onderzoek is gebonden aan internationale afspraken.’ Zoals: er moet sprake zijn van buitengewoon lijden, het onderzoek naar de nieuwe behandeling moet proportioneel en vrijwillig zijn en genetische behandeling mag niet overerfbaar zijn. ‘Wetenschappelijke vooruitgang gaat met vallen en opstaan. Soms gaat er iets mis, in extreme gevallen overlijden patiënten door onverwachte bijeffecten en wordt een innovatieve behandelstrategie stilgelegd of gestopt. Maar de huidige realiteit is dat er veel meer patiënten overlijden door het ontbreken van voldoende goede behandeling.’

Fuchs verbindt haar laboratoriumonderzoek met klinische patiëntenzorg. Als kinderarts in het Wilhelmina Kinderziekenhuis van het UMC Utrecht ziet ze in haar spreekkamer kinderen met een aangeboren stofwisselingsziekte. Dit soort ziekten worden veroorzaakt door een foutje in het dna, vaak is er maar één letter verkeerd gecodeerd. Ze laat een YouTube-filmpje zien waarin het verhaal van Bjorn, een van haar patiënten, wordt verteld. De peuter krijgt een streng dieet en medicatie om te voorkomen dat zijn organen worden vergiftigd door een foutje in het gen, waardoor een enzym het niet goed doet zodat de stofwisseling is verstoord. Zijn ouders wegen tot de milligram nauwkeurig de dagelijkse hoeveelheid eiwitten. ‘Je weet nooit wanneer de aftakeling van zijn lichaam begint, maar vaststaat dat het ooit gaat gebeuren’, zegt zijn vader.

‘Voordeel is dat een patiënt niet door onderzoek wordt belast en je dieronderzoek kunt beperken’

‘Dáár doe je het voor’, zegt Fuchs. ‘Het is een patiëntengroep die heel slecht behandelbaar is en ons confronteert met de ontoereikendheid van de geneeskunde.’ Ze hoopt dat Bjorn straks kan meedoen aan een trial in het Wilhelmina Kinderziekenhuis.

Met haar onderzoeksgroep werkt Fuchs met CRISPR-Cas, een technologie die het mogelijk maakt om erfelijk materiaal van virussen, bacteriën en cellen op relatief eenvoudige wijze te modificeren. Dit kan door het aanbrengen van genetische veranderingen die leiden tot veranderde eigenschappen, of het toevoegen van geheel nieuwe genetische informatie. De Française Emmanuelle Charpentier en de Amerikaanse Jennifer Doudna kregen in 2020 voor de ontdekking van dit ‘schaartje’ de Nobelprijs voor scheikunde.

‘Het is een fantastische, eenvoudige techniek die wereldwijd populair is geworden. Elk lab kan dit en werkt ermee. Maar het repareren met de conventionele CRISPR-Cas-techniek is te slordig waardoor er foutjes ontstaan – niet erg voor het lab, wel voor toepassing in patiënten. Wij gebruiken nu een nieuwe variant die recent is ontwikkeld door de Amerikaan David Liu aan Harvard: prime editing. Hij heeft de knipfunctie van de schaar weten te verzwakken zodat je veel preciezer kunt repareren. Deze techniek vertalen we naar onze patiëntengroep, waardoor we hen straks voor het eerst kunnen genezen en niet alleen de symptomen kunnen bestrijden. Ik ben ervan overtuigd dat deze techniek de toekomst is.’

Hoelang dat gaat duren, weet ze niet. Dat is ook zo spannend aan onderzoek doen, vindt ze. Om deze precisietechniek verder te ontwikkelen kiest Fuchs voor een nieuwe ontwikkeling op het gebied van het rna. ‘Het rna geeft instructies van het dna door bij het maken van eiwitten. Maar je kunt het rna ook zo ontwerpen dat het instructies geeft om het genetische schaartje te maken. Het idee is dat we dat rna in vetbolletjes stoppen, zodat het stabiel blijft en niet tot een immunologische reactie leidt. Nadat het genetische schaartje het dna heeft gerepareerd wordt het schaartje door het lichaam opgeruimd. Zo kun je beheerst het dna in het lichaam repareren.’

Ze vertelt dat deze toepassing voortbouwt op het onderzoek van de Hongaarse biochemicus Katalin Karikó die ook de grondlegger is van het coronavaccin dat is gebaseerd op deze techniek. ‘Omdat het rna zo lastig was om mee te werken, heeft ze er nooit een beurs voor gekregen, geen studenten gehad en moest ze vanwege geldgebrek herhaaldelijk van ziekenhuis veranderen, van Hongarije naar en binnen Amerika. Ten langen leste heeft ze zich aangemeld bij een klein bedrijfje. Daar raakte ze betrokken bij de ontwikkeling van het vaccin tegen Covid19 dat supersuccesvol is gebleken. Ik had gedacht dat ze daar dit jaar de Nobelprijs voor de geneeskunde voor zou krijgen.’

Fuchs is de eerste in Nederland die prime editing gaat toepassen op patiënten met stofwisselingsziekten. Deze stap sluit aan bij internationaal onderzoek. ‘Wereldwijd zijn er 1089 gentherapiestudies en 421 trials actief’, vertelt ze. ‘We hebben naast onze biobank met materiaal van patiënten ook een reporter ontwikkeld: met groene en rode kleurstoffen kun je tijdens de persoonlijke correctiebehandeling snel zien of de genetische techniek werkt voor die ene, specifieke patiënt.’

Hiervoor heeft ze vorig jaar de ERC Starting Grant gekregen. Bijkomstig voordeel voor haar zelf is dat ze formeel is benoemd tot clinical scientist, met als toezegging dat vijftig procent van haar tijd er écht is voor wetenschappelijk onderzoek. ‘Beide banen overlappen elkaar, waarbij patiëntenzorg altijd voorgaat. Als een patiënt is ontregeld dan word ik gebeld, ook al ben ik op dat moment druk in het lab. De meeste patiënten ken ik al lang, vaak al vanaf de hielprik, dus bij voorkeur word ik als eigen arts gebeld. Door de beurs word ik nu een dag per week betaald om ongestoord onderzoek te kunnen doen. Een enorme vooruitgang.’

Alle andere positieve ontwikkelingen zijn hier terug te lezen.