Corona: Herbesmettingen met covid

En als de terugval niet meevalt?

De meeste mensen die het coronavirus hebben gehad, lijken in elk geval voorlopig beschermd tegen ernstige herinfecties. Maar er is ook een aanzienlijke groep waarvoor dit niet lijkt te gelden.

Artikelen in De Groene Amsterdammer over de coronacrisis zijn voor alle lezers gratis te lezen. Interesse om meer te lezen?

Kort nadat in het Limburgse dorp Kessel het coronavirus dit voorjaar stevig had huisgehouden, streken moleculair farmacoloog Anja Garritsen en haar medewerkers van het in Oss gevestigde diagnostische bedrijfje Innatoss er neer. Veel Kesselaars wilden te weten komen of ze inderdaad besmet waren geweest en nu beschermd waren. Innatoss kon dat gaan testen. Van alle mensen met symptomen bleek veertig procent een corona-infectie te hebben gehad.

Honderd van deze mensen testten de Innatoss-onderzoekers in juli nogmaals. En wat bleek? De totale hoeveelheid antistoffen bij de meesten van hen nam in de loop van die maanden flink af, maar op basis van een aanvullende specifieke test concludeerden de Innatoss-onderzoekers dat dit met de specifieke antistoffen die het virus ook echt kunnen uitschakelen behoorlijk meeviel.

Deze observatie sluit aan bij de berichten waar de nieuwsmedia de laatste weken vol mee staan. Was tot een maand of twee geleden de boodschap nog dat de antistoffen tegen het coronavirus in de meeste mensen snel afnemen, nu is het verhaal: dat klopt, maar de afweer die een ernstige infectie kan voorkomen blijft wél maanden op peil.

Eind goed, al goed dus, in elk geval voor wie enigszins zonder kleerscheuren door z’n corona-episode heen gekomen is? Dat is wat vroeg gejuicht, want het is nog niet gezegd dat die afweer echt jaren aanhoudt. En ondertussen zijn er ook steeds meer andere verhalen. Van mensen die al meerdere keren ziek zijn geworden, of die na maanden nog steeds niet van hun klachten af zijn. Hoe passen die in dat plaatje?

Neem bijvoorbeeld Sanne de Jong. De 22-jarige student verpleegkunde en fanatiek voetbalster loopt half april tijdens haar stage in een Rotterdams ziekenhuis het virus op en test positief. Gelukkig heeft ze milde longklachten en na een week of twee wordt ze negatief getest zodat ze nog net bij haar op sterven liggende oma op bezoek kan.

Tot ze eind juni een terugval krijgt en zich op aanraden van haar huisarts opnieuw laat testen: positief. Deze keer heeft ze het steviger te pakken en zijn ook haar darmen volledig van slag. Na twee weken knapt ze wat op, al voelt ze zich op dat moment nog lang niet hersteld.

Van de ggd-arts krijgt ze te horen dat ze waarschijnlijk herbesmet is. Immers, tussen de eerste en tweede episode zat flink wat tijd én een negatieve test. Het rivm zal testen of de virusmonsters uit de twee positieve testen genetisch gezien duidelijk van elkaar verschillen. Dat hanteren de meeste wetenschappers namelijk als criterium voor een ‘zuivere herbesmetting’.

Onderduiken in het lichaam om later op te duiken, zoals herpes, dat kan een coronavirus niet

Het aantal van die officieel bevestigde herbesmettingen loopt de laatste weken op, maar staat nog altijd slechts op 26 wereldwijd. Dat is waarschijnlijk een sterke onderschatting van het totaal aantal mensen dat opnieuw covid heeft gekregen: in veel gevallen is het eerste monster niet bewaard gebleven of te veel in kwaliteit achteruit gegaan, als er überhaupt tijdens die eerste golf al een coronatest is afgenomen. Tellen we alle niet genetisch bevestigde herinfecties mee, dan loopt het aantal wereldwijd al op tot in de duizenden.

Die strikte criteria zijn er echter niet voor niks, vertelt Chantal Reusken, viroloog bij het rivm die de inventarisatie van herbesmettingen in ons land coördineert. Er zijn namelijk meerdere verklaringen mogelijk als iemand twee keer positief test. Allereerst kan er bij de tweede test een ‘restje virus’ aangetroffen zijn dat nog van de eerste besmetting achtergebleven was. Dat kan soms tot maanden later nog het geval zijn, zonder dat dit virus nog iets aanricht. Daarnaast kan het virus wel onderdrukt zijn door het immuunsysteem, maar niet helemaal uitgeschakeld en vervolgens opgeflakkerd. Sommige virussen, zoals herpesvirussen, kunnen jarenlang in het lichaam onderduiken en wanneer de weerstand daalt weer opduiken. ‘Dat kan een coronavirus niet, omdat het daar de genetische trukendoos niet voor heeft’, legt Reusken uit. ‘Dus gaan we hier niet van uit.’

Het is dus nog altijd niet duidelijk hoe zeldzaam herinfecties met het coronavirus nu echt zijn en wat dit zegt over de duur van immuniteit in het algemeen. Andere coronavirussen, die verkoudheden veroorzaken, slaan gemiddeld na ongeveer een jaar weer toe, lieten onderzoekers van het Amsterdam UMC pas nog in Nature Medicine zien. ‘We kunnen dus maar beter rekenen op een golf van herinfecties in de komende maanden’, zegt viroloog Lia van der Hoek, de hoofdonderzoeker.

Het onderzoek liet niet zien hoeveel symptomen die herinfecties veroorzaakten. Want dat is de cruciale vraag, zegt Derek Cummings, die de dynamiek van infectieziekten onderzoekt aan de Universiteit van Florida: ‘Zullen herinfecties met Sars-CoV-2 in de meeste gevallen milder of zelfs asymptomatisch verlopen, even ernstig of zelfs ernstiger?’

Wie op de stapel recente immunologie-publicaties afgaat, komt uit op het eerste. De antistoffen die het lichaam aanmaakt bij de eerste infectie nemen weliswaar in de loop van een paar maanden af, maar wie ernstiger ziek is geweest, heeft over het algemeen meer antistoffen, die er langer over zullen doen om tot een laag niveau af te nemen. En gelukkig blijven er verschillende soorten geheugencellen aanwezig, die snel in actie komen, vertelt Marien de Jonge, medisch immunoloog in het Radboud UMC in Nijmegen. ‘Binnen twee dagen verwacht je dan al een vrij sterke afweerreactie.’

Op 26 november publiceerde het rivm de resultaten van de studie naar antilichamen onder de Nederlandse bevolking, uitgevoerd in september en oktober: van de Nederlanders die na hun infectie antistoffen hadden opgebouwd heeft negentig procent de meest cruciale daarvan nog steeds. (Overigens betreft dit nog altijd maar vijf procent van de Nederlanders.) En Britse onderzoekers volgden ruim tienduizend zorgmedewerkers; 89 van hen kregen covid, niet één van de deelnemers met antistoffen. Wie na de eerste infectie een goede afweer opbouwt lijkt dus in elk geval een half jaar beschermd, maar niet iedereen lijkt even goed te reageren op die eerste infectie.

Dat is in elk geval ook het beeld dat opstijgt uit de tot nu toe bevestigde en vermoede herinfecties, vertelt Chantal Reusken: ‘Soms is de tweede keer milder, soms is die vergelijkbaar in ernst, soms ernstiger. Asymptomatische herinfecties zijn er vast ook, maar die ontdekken we simpelweg niet.’

Spelen genetische factoren ook een rol bij het ontstaan van langdurige klachten?

En ook de recente immunologie-studies schetsen niet alleen een hoopgevend beeld. Ook al is de afweer over de gehele linie robuust, de variatie is groot. Dat geldt, schrijven de auteurs van een van de (nog niet door collega’s beoordeelde) artikelen, niet alleen voor de antistoffen, maar ook voor die verschillende geheugencellen. En hoe dat komt begrijpen de experts nog niet goed.

Ook het adagium ‘hoe zieker, hoe meer antistoffen’ kent een keerzijde: juist patiënten die er het zwaarst aan toe waren, maakten lang niet alleen maar goede antistoffen aan. Zo’n tien procent, liet een internationaal team van onderzoekers zien, maakt ook antistoffen aan tegen een van de wapens die het lichaam zelf tegen dat virus in stelling brengt, type 1 interferon. Het valt te verwachten dat deze auto-antilichamen bij een nieuwe infectie wederom de afweer ondermijnen, vertelt András Spaan, een Nederlandse arts-microbioloog die aan de Rockefeller Universiteit aan het onderzoek meewerkte. ‘Daarom waarschuwen we ook tegen het toedienen van bloedplasma met antistoffen afkomstig van deze patiënten.’

En dan zou het immuunsysteem bij sommige mensen een tweede infectie ook nog eens niet beter, maar juist slechter de kop in weten te drukken. Antistoffen binden dan wel aan het virus, maar schakelen het niet uit, of helpen het zelfs. Dit is onder meer bekend bij dengue (knokkelkoorts), waar een besmetting met het ene virustype een volgende besmetting met een ander type kan verergeren. Er zijn wat aanwijzingen dat bij een deel van de coronapatiënten al bij hun eerste besmetting sprake is geweest van zo’n ‘collaborerend’ afweersysteem dat de tweede keer weer kan opduiken, maar harde bewijzen zijn er vooralsnog niet.

Enkele maanden na haar tweede infectie krijgt Sanne de Jong een telefoontje van haar ggd met verrassend nieuws. De genetische verschillen tussen de virussen uit haar twee positieve testen zijn zo klein dat de virologen van het rivm een herbesmetting niet hebben kunnen bevestigen. De virologen van het rivm en het Erasmus MC die de monsters analyseerden, gaan tóch uit van dat andere fenomeen: het virus is na die eerste ziekte-episode niet helemaal uitgeschakeld, aanwezig gebleven in haar lichaam en later weer komen opzetten. Geruststelling: na afloop van die tweede infectie hebben ze een sterke, goede afweerreactie gemeten en dus gaan ze ervan uit dat ze het virus nu wel geklaard heeft, aldus moleculair viroloog Harry Vennema van het rivm.

Maar hoe kon ze dan tussendoor negatief getest hebben? Het kan natuurlijk dat er weinig virus in haar longen zat en niet in het slijmvlies dat werd afgenomen bij de test. Maar er kan ook iets anders aan de hand zijn geweest. Het virus kan namelijk ook elders in het lichaam cellen besmetten. Onder meer in de teelballen van mannen (het lijkt ook de spermakwaliteit te kunnen verlagen) en mogelijk ook in het zenuwstelsel en de vaatwanden.

Maar de meest voor de hand liggende plek waar het virus zich bij De Jong kan hebben verscholen is de darm. Cellen op het oppervlak van de dunne darm bevatten namelijk veel van de ace2-receptoren die het virus gebruikt om binnen te dringen, vertelt Saurabh Mehandru, gastro-enteroloog aan de Mount Sinai Universiteit in New York. Hij werkte mee aan een wetenschappelijke (nog niet door collega’s beoordeelde) publicatie die laat zien dat bij veel mensen het virus zes maanden na de infectie nog in de darmen aanwezig is. Of het daar ook nog actief is, durft Mehandru niet te zeggen maar hij sluit niet uit dat het virus op deze manier bij sommige mensen langdurige klachten kan veroorzaken. ‘Een aantal van onze deelnemers had zulke klachten.’

Of heractivatie van het virus zoals bij Sanne de Jong veel voorkomt en zo ja, of het de langdurige klachten waar duizenden mensen wereldwijd mee kampen (volgens sommige schattingen heeft tien procent van de patiënten na maanden nog hevige klachten) mede kan verklaren is niet bekend. Mogelijk is er bij een deel van deze mensen ook sprake van auto-immuniteit, waarbij het afweersysteem het eigen lichaam is gaan aanvallen. In sommige gevallen was die auto-immuniteit al aanwezig, in andere zal het virus mogelijk een zetje in de verkeerde richting gegeven hebben, vertelt Ignacio Sanz, die erover publiceerde. ‘De grote vraag is of deze klachten bij de meeste mensen chronisch zullen worden.’

De onderzoeksgroep waar arts-microbioloog András Spaan deel van uitmaakt probeert uit te zoeken of bij het ontstaan van langdurige klachten net als bij ernstig acute covid genetische factoren een rol spelen. Spaan gaat er wel van uit. ‘Simpelweg domme pech bestaat bijna niet bij levensbedreigende infectieziekten. Er is meestal een oorzaak te vinden.’

Al met al is de immuniteit tegen het coronavirus nog altijd grillig te noemen en is voorzichtigheid geboden bij het doen van algemene uitspraken. De in oktober uitgevoerde metingen van Innatoss in het Limburgse Kessel laten ruim zeven maanden na dato ook een wisselend beeld zien, laat Anja Garritsen per mail weten. ‘Wij hebben ook twee herinfecties waargenomen. En wat betreft de afweer zie ik grote verschillen. Sommige mensen hebben vrijwel geen functionele antistoffen meer, anderen zijn nog prachtig beschermd.’