Corona: De vaccins en de belofte

Groen licht, en dan?

Drie van de vaccins die binnen een krap jaar zijn ontwikkeld, staan op het punt in de westerse wereld goedkeuring te krijgen. Gaan de prikken ons uit de greep van het virus helpen? Niet zo snel. Er komen nog verwarrende maanden aan.

Mijn ouders en schoonouders hoeven er geen moment over na te denken. Zodra ze die coronaprik kunnen krijgen, laten ze ’m zetten. Ze vallen allemaal in een risicogroep, al zou je ze tegelijk onder de actieve senioren kunnen scharen. ‘Ik zet ’m er desnoods zelf in’, zei mijn schoonvader deze week nog. Ook zij zijn het zat, dat leven in die veel te kleine bubbel, vrijwel geen vertier, in lockdown zelfs, maar bovenal de angst om na maanden van voorzichtigheid op de valreep tóch nog te grazen genomen te worden.

Sinds maart is Het Vaccin de enige stip aan de horizon die niet na verloop van tijd uit het zicht raakte, het enige wat ons écht uit de greep van het virus zal kunnen verlossen. Immers, groepsimmuniteit door natuurlijke infecties komt er niet zonder een voor Nederland onacceptabel aantal doden en ernstig zieken.

Vaccineren dus. Het Verenigd Koninkrijk liep anticiperend op de Brexit al voor de muziek uit. Dat land vierde op 8 december al V-day en diende de eerste vaccins toe. Het Europees Medicijnagentschap (ema) zal op 21 december een oordeel vellen over dit vaccin, op 12 januari over dat van het Amerikaanse Moderna.

Mijn (schoon)ouders horen bij de groep die ervan uitgaat dat wanneer een vaccin door de aangewezen instanties wordt goedgekeurd, het wel goed zit. Aan mij en mijn collega’s de taak om te controleren of de vaccins en alles eromheen dat vertrouwen inderdaad verdienen. Zijn de vaccins inderdaad zoals premier Rutte het in zijn toespraak zei ‘het licht aan het einde van de tunnel’? Kunnen we na de winterlockdown langzaam maar zeker terug naar normaal, of gaat ons ongeduld ons nog lelijk opbreken?

Dat we krap een jaar na het uitbreken van het coronavirus het al zo concreet over vaccins hebben, is op z’n minst verbazingwekkend. Het laat zien hoe snel wetenschappelijke en technologische ontwikkelingen kunnen gaan wanneer er écht vol op ingezet wordt. Ruim voordat tot burgers en regeringsleiders was doorgedrongen wat ons boven het hoofd hing, gingen tientallen farmaceutische bedrijven al met de door China gepubliceerde genetische informatie over het virus aan de slag om vaccins in elkaar te draaien, overheden sprongen vervolgens bij met megasubsidies om het proces te versnellen. Inmiddels zijn er in studieverband al vele tienduizenden mensen in tientallen landen ingeënt.

Drie van deze vaccins staan op het punt in de westerse wereld groen licht te krijgen, één ervan kreeg dat reeds in het Verenigd Koninkrijk, de Verenigde Staten en Canada: dat van het Amerikaanse Pfizer en het Duitse BioNTech. Het vaccin van het eveneens Amerikaanse Moderna en dat van het Zweedse AstraZeneca en het Britse Vaccitech (een spin-off van de Universiteit van Oxford) hopen ook snel goedkeuring te krijgen.

De eerste twee vaccins zijn gebaseerd op een nog niet in bestaande vaccins toegepaste technologie: ze bevatten stukjes genetische informatie op basis waarvan het lichaam zelf het zogeheten spike-eiwit van het virus kan aanmaken. Dit wekt vervolgens de benodigde immuunreactie op. Dit ‘messenger RNA’ (mRNA) is ingepakt in minuscule vetbolletjes die het immuunsysteem aanzwengelen en het mRNA heelhuids in de cellen afleveren.

Deze vaccins werken zeer gericht en de productie ervan gaat snel. Het grootste nadeel van deze vaccins is dat ze bij een zeer lage temperatuur bewaard moeten worden. Dat komt doordat mRNA erg instabiel is, vertelt biochemicus Katalin Karikó, wier onderzoek van de afgelopen veertig jaar aan de basis ligt van de twee vaccins. Sinds 2013 is ze wetenschappelijk directeur van BioNTech. Het vaccin van BioNTech en Pfizer is min of meer eeuwig houdbaar bij min zeventig graden Celsius, maar kan bij koelkasttemperatuur slechts vijf dagen bewaard worden. Moderna heeft dit euvel deels ondervangen door een stof aan de formule toe te voegen die bewaren bij min twintig graden Celsius mogelijk maakt. ‘Maar dat heeft ook weer een nadeel: het kan hierdoor ook bij die lage temperaturen nog maar zes maanden bewaard worden.’

Het vaccin van AstraZeneca werkt anders: het bevat een chimpansee-verkoudheidsvirus dat zich niet meer kan vermenigvuldigen, waarin de genetische informatie voor het coronavirus-spike-eiwit is ingebouwd. Ook hier maakt het lichaam het spike-eiwit zelf aan. Het chimpanseevirus dringt makkelijk cellen binnen, maar het lichaam kan ook afweer tegen het verkoudheidsvirus opbouwen, waardoor een herhaalprik om over een tijdje de eventueel afgenomen afweer op te krikken wellicht niet mogelijk is.

De fabrikanten wisten de afgelopen maanden op allerlei manieren tijd te winnen en deden er alles aan om het publiek ervan te overtuigen dat dit niet ten koste ging van de veiligheid en werkzaamheid van de vaccins. Zo meldde Pfizer/BioNTech dat het vier varianten van het vaccin op een kleine groep vrijwilligers testte om vervolgens met de beste verder te gaan – een proces dat normaal gesproken te kostbaar wordt geacht. Veel tijd gaat normaal gesproken ook verloren aan allerlei bureaucratie, het ‘rekruteren’ van onderzoeksdeelnemers en de hele logistieke operatie om de studies mogelijk te maken. En beoordelingsinstanties als de Food and Drug Administration (fda) en het ema werken via zogeheten rolling reviews, vertelt Leonoor Wijnans, vaccinbeoordelaar bij het onder het ema vallende College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (cbg) in Utrecht. ‘Terwijl de laatste fase nog liep, ontvingen wij al regelmatig documenten met gegevens uit de eerdere fasen.’

Maar er zijn onder tijdsdruk ook beslissingen genomen waar deskundigen zich over verwonderden – met name door het team van AstraZeneca/Oxford. Zo nam dit team niet de tijd om de genetische code voor het viruseiwit iets aan te passen waardoor het lichaam het makkelijker zou aanmaken. Farmaceut Janssen, het bedrijf dat in Leiden een vergelijkbaar vaccin ontwikkelde, deed dat wel.

Verder begon AstraZeneca/Oxford al aan de laatste onderzoeksfase met tienduizenden vrijwilligers, toen de eerste twee nog niet waren afgerond. Die fasen zijn onder meer bedoeld om de optimale dosis vast te stellen. Die laatste onderzoeksfase was ook anders dan anders: in plaats van één grote studie op verschillende locaties uit te voeren, veegden AstraZeneca en Oxford de resultaten van drie kleinere studies bij elkaar. Toen ze de voorlopige resultaten uit die laatste fase analyseerden kwamen ze erachter dat een deel van de vrijwilligers per ongeluk eerst een lagere dosis had gekregen. Opmerkelijk genoeg bleken zij na de tweede prik niet 62 procent maar 90 procent beschermd, wat zou kunnen betekenen dat deze dosis optimaler is. ‘Oxford heeft alles op alles gezet om als een van de eersten een vaccin te hebben’, zegt Debbie van Baarle, hoogleraar immunologie van vaccinaties in het UMC Groningen. ‘Dat is te prijzen, maar ik denk dat het daardoor niet het beste zal zijn.’

Kunnen we na de winterlockdown langzaam maar zeker terug naar normaal, of gaat ons ongeduld ons nog lelijk opbreken?

Ook wat betreft bijwerkingen scoort het Oxford-vaccin niet fantastisch. Over het algemeen draait dit om tijdelijke bijwerkingen die zich beperken tot hoofdpijn, koorts en vermoeidheid die na een dag of twee over zijn. Maar er zijn in de Oxford-studies ook enkele gevallen van neurologische klachten geconstateerd waarvan niet kan worden uitgesloten dat ze door het vaccin zijn veroorzaakt. ‘Een of twee kun je nog zien als toeval’, zegt Hilda Bastian, die voor haar wetenschapsblog bij vakblad PloS de coronavaccinontwikkeling al sinds het voorjaar intensief volgt. ‘Maar als er meer zijn ga je je toch afvragen of er iets aan de hand is.’

En dan is er nog een vreemd geval in India. Tijdens een trial uitgevoerd door het Serum Institute of India, dat een groot deel van de productie van het Oxford-vaccin voor ontwikkelingslanden voor zijn rekening neemt, kreeg een deelnemer ernstige neurologische klachten waarvoor hij tien dagen op de intensive care verbleef. Het staat niet vast dat deze klachten door het vaccin zijn veroorzaakt, maar het bedrijf meldde dat er in de trial geen ernstige bijwerkingen waren geconstateerd. De man eiste een schadevergoeding van ongeveer zeshonderdduizend euro. In reactie hierop dreigde het bedrijf eind november de man aan te klagen wegens smaad. ‘Ik kan me geen slechtere manier van omgaan met een dergelijke situatie indenken dan deze’, zegt Bastian. ‘Alles bij elkaar geeft dit geen goede indruk. Dit zou allemaal onberispelijk moeten verlopen.’

Bij Moderna en Pfizer/BioNTech verloopt het allemaal wat ordentelijker, al is vooral bij Moderna de kans aanzienlijk dat ontvangers wat meer bijwerkingen zullen ervaren dan normaal, onder meer afgaande op verklaringen van deelnemers aan de Moderna-trial. Het vaccin van Pfizer bevat een lagere dosering en lijkt daardoor minder klachten te geven. Dit vaccin heeft tot dusver de beste papieren. De effectiviteit van het vaccin op basis van de studie is met 95 procent iets hoger dan die van het Moderna-vaccin (94 procent) en het heeft van begin af aan veel meer vertrouwenwekkende gegevens publiek gemaakt. Wel meldden Britse media op 9 december dat twee ingeënte zorgverleners een acute allergische reactie kregen. Mogelijk trad er een antistof-reactie op tegen de nanovetbolletjes in het vaccin. Daarvan is bekend dat ze in uitzonderlijke gevallen een soort allergische reacties kunnen opwekken. Uit vervolgonderzoek zal moeten blijken of deze reactie net zo zeldzaam is als bij andere vaccins en of mensen met eerdere acute allergische reacties het vaccin veilig kunnen nemen.

Radicale transparantie is in elk geval het devies, aldus Peter Doshi. Hij is assistant professor bij Pharmaceutical Health Services Research aan de Universiteit van Maryland in de VS en redacteur van The BMJ. ‘We kunnen dit niet aan de regelgevingsinstanties overlaten. Het publieke belang overstijgt dat van de bedrijven.’ Doshi heeft het niet alleen over de onderzoeksresultaten zoals in wetenschappelijke artikelen en de rapporten van bijvoorbeeld het ema, maar álle data. ‘De studies op basis waarvan de vaccins nu beoordeeld worden, kijken bijvoorbeeld primair naar het voorkomen van symptomatische covid, dus weten we nog niet of het ook de verspreiding stopt (belangrijk voor groepsimmuniteit) en of het ernstige ziekte evenzeer voorkomt.’

Leonoor Wijnans van het cbg erkent dat het bestuderen van het effect op de verspreiding van het virus en op ernstige ziekte zeker relevant is en ze rekent er wel op dat de vaccins daar ook iets tegen doen, maar benadrukt dat keihard aantonen een veel grotere en ingewikkeldere studie zou vergen. ‘Dan worden die studies bijna ondoenlijk en zitten we hier over een jaar nog te wachten.’

Al met al wordt van het Pfizer-vaccin en in iets mindere mate dat van Moderna de beoordeling van het ema als een formaliteit gezien. Wat het AstraZeneca-vaccin betreft zal het spannender worden, mogelijk zal dat team aanvullende gegevens moeten aanleveren. Een instantie als het emabepaalt niet of een vaccin honderd procent veilig is, legt Wijnans uit. ‘We maken per vaccin een baten-risicoanalyse van werkzaamheid en veiligheid: wat zijn de onzekerheden, hoe zwaar wegen we die, hoe belangrijk zijn ze? Als er geen andere middelen zijn, zul je soms wat meer onzekerheid accepteren, maar dat er misschien nog meer vaccins aankomen is minder relevant.’

Wat in de media ondergesneeuwd raakt is dat deze vaccins in eerste instantie alleen ‘voor toepassing in noodsituaties’ worden goedgekeurd. De voorlopige licentie wordt afgegeven onder voorwaarde dat de fabrikant de studie voortzet en daarnaast gegevens verzamelt over de effecten van het vaccin ‘in de echte wereld’. De beoordelaars nemen nu genoegen met een kortere tijdsspanne van zo’n drie maanden. Bescherming en eventuele bijwerkingen op de langere termijn zijn dus nog niet bekend.

En dat levert meteen een dilemma op. Nu er in het Verenigd Koninkrijk één vaccin (dat van Pfizer/BioNTech) is goedgekeurd, wordt het ethisch ingewikkeld om de studiedeelnemers die een placebo kregen, het vaccin nog maandenlang te onthouden. ‘Wanneer zij inderdaad het vaccin krijgen, kan de studie niet goed worden voortgezet en wordt er beknibbeld op de veiligheid’, zegt Rebecca Chandler, een vaccinveiligheidsonderzoeker werkzaam bij het Uppsala Monitoring Centre in Zweden.

In een artikel in The New York Times schetste immunoloog Anthony Fauci een oplossing: de fabrikanten zouden iedereen die het vaccin kreeg een placebo kunnen toedienen en iedereen die het placebo kreeg het vaccin. De deelnemers zouden dan niet weten in welke volgorde ze vaccin of placebo kregen en het bestuderen van de langetermijneffecten kan worden voortgezet.

Dat er straks waarschijnlijk meerdere vaccins goedgekeurd zullen zijn, levert ook weer dilemma’s op. Wie zal er immers nog aan een studie willen meedoen met een ander vaccin dat misschien wel milder is en langer werkt? Het Franse bedrijf Valneva heeft zo’n vaccin ontwikkeld. Het bevat geïnactiveerd virus, een beproefde techniek die wordt toegepast bij vele bestaande vaccins. Het bedrijf sloot al een deal met het Verenigd Koninkrijk voor 190 miljoen doses, maar veel zal afhangen van de mate waarin het lukt om het vaccin te testen, vertelt directeur Thomas Lingelbach. ‘We zijn volop in gesprek met regelgevingsinstanties over de criteria.’

Een mogelijkheid is om zo’n nieuw vaccin te testen tegenover een van de huidige vaccins, maar daar zijn fabrikanten niet happig op. Een andere optie is dat de producent niet hoeft aan te tonen dat het vaccin covid voorkomt, maar dat het genoeg antistoffen opwekt. Dit is een minder hard criterium, maar maakt het ook mogelijk om een vaccin te testen in een gebied waar het virus niet (flink) rondgaat. ‘Mijn verwachting is dat als wij in augustus onze laatste onderzoeksfase ingaan, de autoriteiten hiervoor richtlijnen zullen hebben ontwikkeld’, zegt Lingelbach.

‘Het is de vraag of mensen er die laatste periode nog even een tandje bij kunnen zetten of het juist gaan laten lopen’

Hoe dan ook zal pas echt duidelijk worden hoe effectief en veilig de eerste generatie vaccins is nadat ze al zijn goedgekeurd. Bij miljoenen toegediende doses zullen ook potentiële zeldzame bijwerkingen naar boven kunnen komen. Om die zo snel mogelijk te detecteren en onderzoeken, is er een infrastructuur opgetuigd waarbinnen Europese landen zo snel mogelijk eventuele zeldzame bijwerkingen kunnen opsporen, gecoördineerd vanuit het UMC Utrecht. En het Bijwerkingencentrum Lareb in Den Bosch is al een tijdje bezig met het opschalen van de capaciteit, vertelt directeur Agnes Kant. Wat haar betreft zit het risico niet zozeer in de nieuwigheid van de vaccins, maar in de schaal waarop ze toegepast worden aan een enorm diverse groep mensen. Op 9 december waarschuwde ze nog dat de registratie van toegediende vaccins erbij in dreigt te schieten. ‘Er kan altijd iets misgaan in een fabriek, zoiets wil je heel snel kunnen herleiden.’

In elk geval is het belangrijk om de risico’s in perspectief te blijven plaatsen, zegt Ruud Coolen van Brakel, directeur van het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik – een van de industrie onafhankelijke stichting. ‘Je moet natuurlijk alert zijn op gekke dingen die we niet voorspeld of gezien hadden. Er zijn ook medicijnen op de markt gekomen waarbij de balans doorsloeg naar onveilig. Maar per jaar worden er tien mensen aan de kust opgevreten door een haai. Moeten dan alle stranden in die regio’s worden afgesloten?’

Zelfs wanneer meerdere vaccins groen licht krijgen, zullen er nog heel wat praktische en logistieke hordes te nemen zijn. Waar het kabinet had besloten dat ouderen in verpleeghuizen als eerste gevaccineerd zouden moeten worden, bleek het vaccin van Pfizer/BioNTech waarmee dit moest gaan gebeuren vanwege de eisen aan de temperatuur alleen in partijen van duizend stuks gedistribueerd te mogen worden, wat alleen op centrale locaties mogelijk is. Vandaar dat nu de medewerkers van die verzorgingstehuizen als eerste aan de beurt komen, de ouderen krijgen zodra dat beschikbaar komt waarschijnlijk het Moderna-vaccin.

En een week na de eerste aankondiging van minister Hugo de Jonge dat op 4 januari de eerste inwoners van Nederland ingeënt zouden kunnen worden, bleek al dat die datum niet haalbaar zou zijn en dat de eerste levering niet een miljoen maar 507.000 vaccins zou bevatten. Ook AstraZeneca meldde vertraging en schakelde onder meer een Leids bedrijf in om meer te kunnen produceren. ‘Logistieke problemen dienen zich al aan bij producenten van coronavaccins en die zullen de komende maanden niet minder worden’, zegt Jan-Eric Zandbergen, ceo van de Nederlandse vaccinproducent Bilthoven Biologicals, dat normaal gesproken voor het Indiase Serum Institute poliovaccins maakt. ‘Omdat de vraag naar dat vaccin door de coronacrisis sterk is teruggelopen, zijn wij in gesprek met verschillende bedrijven om onze capaciteiten voor coronavaccins in te zetten.’

Als de vaccins van de top-drie en die van Janssen, CureVac en Sanofi/gsk snel worden goedgekeurd, heeft Nederland genoeg ingekocht om voor 1 juli twaalf miljoen inwoners in te enten. Van dat laatste vaccin bleek al dat het zeker een half jaar is vertraagd wegens tegenvallende resultaten en vallen er daadwerkelijk vaccins af, dan zal er bij andere producenten extra ingekocht moeten worden. Kinderen vallen voorlopig buiten de boot, omdat de vaccins in die groep nog niet getest zijn en de Nederlandse regering aan hen geen prioriteit geeft.

Zelfs in het gunstige scenario zal het nog maanden duren voor een substantieel deel van de Nederlanders is ingeënt. Afhankelijk van het effect van de hamer van de lockdown en ‘de dans’ erna zal het virus dus nog lang blijven domineren. Daarbij speelt mee dat velen nu nog twijfelen om het vaccin te nemen. Toch valt te verwachten dat wanneer een flink aantal mensen de prik heeft gekregen, er snel meer zullen volgen. Het belang om uit deze impasse te komen is simpelweg te groot.

Tenzij verontrustende – al dan niet kloppende – berichten over een of meerdere vaccins roet in het eten gooien. Dan zou het zomaar zo kunnen verlopen als bij het hpv-vaccin, waar allerlei verhalen opdoken over ernstige bijwerkingen en de vaccinatiegraad in veel landen met tientallen procenten kelderde. ‘Dan kan het echt uit de hand lopen’, zegt Bastian. ‘Daarom is die transparantie ook zo belangrijk.’

Belangrijk zal ook zijn hoe autoriteiten, media en opiniemakers met dergelijke incidenten om zullen gaan. Springen ze voor iets goed is uitgezocht in de paniek- of juist geruststelmodus? Dan is er een kans op escalatie. ‘Ik zag afgelopen week in een van de talkshows mensen die vanuit hun kennis heel lacherig deden over bijwerkingen en bijsluiters,’ zegt Coolen van Brakel. ‘Dat helpt echt niet.’

De komende maanden zullen ingewikkeld worden, want hoe houdbaar zal het langzaam aan loslaten van de lockdown zijn , wanneer er dankzij vaccinaties steeds een beetje minder ‘kwetsbaren’ over zijn? Uit vragenlijstonderzoek van hoogleraar recht en maatschappij Benjamin van Rooij aan de Universiteit van Amsterdam blijkt dat de mate waarin mensen bereid zijn zich aan de anderhalvemeterregel te houden afhangt van een aantal factoren. Aan de ene kant de motivatie die ze hebben op basis van de angst voor de ziekte, de mate waarin anderen om hen heen zich aan de regel houden en de mate waarin ze het beleid steunen. En aan de andere kant praktische zaken zoals het in staat zijn voldoende afstand te houden en het kunnen vermijden van drukke plekken. ‘Uit ons onderzoek blijkt dat mensen zich weliswaar veel minder aan de basisregels zijn gaan houden dan in het voorjaar’, zegt Van Rooij. ‘Maar aan de andere kant hebben ook maar weinig mensen het helemaal losgelaten.’

Van Rooij vraagt zich af of het plichtsbesef overeind zal blijven wanneer de groep waarvoor we het volgens de regering allemaal doen langzaam kleiner wordt. ‘Het is de vraag of mensen er die laatste periode nog even een tandje bij kunnen zetten of het juist gaan laten lopen.’

Het rivm onderzoekt inmiddels hoe maatregelen kunnen worden afgebouwd naarmate er meer mensen beschermd zijn. Nu al klinkt er een steeds luidere roep om, nog meer dan binnen het beleid van de afgelopen maanden, het virus voort te laten razen en alleen de kwetsbaren af te schermen. Naarmate er meer mensen ingeënt zijn zal deze roep luider worden en is de kans groot dat het draagvlak voor de maatregelen weg zal smelten. Van Rooij begrijpt dit goed vanuit het perspectief van noodlijdende sectoren zoals de horeca en evenementenbranche, maar vreest ook voor de gevolgen. ‘Dat we achteraf zullen zeggen: “Waarom hebben we in die laatste fase nog zoveel mensen laten overlijden?”’

Dat rond laten gaan zou namelijk ook bij een afgenomen aantal kwetsbaren weleens vies tegen kunnen vallen. Bij te snel versoepelen zal het virus weer snel om zich heen grijpen en zullen de nog overgebleven kwetsbaren veel sneller besmet kunnen raken, nog los van al die anderen die ernstige en langdurige klachten zullen krijgen.

Als de geest eenmaal uit de fles is, zal die er niet meer in terug te krijgen zijn. En dat geldt niet alleen voor de jongeren die zichzelf een laag risico toedichten, want ook onder de kwetsbare groepen is de rek er uit. Er is wel degelijk licht aan het einde van de tunnel, nu is het zaak te zorgen dat het ons niet verblindt.