Gepersonaliseerde geneeskunde

Het kweekschaaltje voorbij

De snelle ontwikkelingen van medische technologieën vereisen een andere omgang met onze gezondheid en gezondheidszorg. De patiënt krijgt meer controle over zijn eigen gesteldheid, maar daarmee ook een zwaardere verantwoordelijkheid.

Tweeduizend jaar geleden werden dorpsdokters in China alleen betaald als hun patiënten gezond waren. Dat gaf hun een enorme motivatie om ziektes zo veel mogelijk te voorkomen. De dokters kenden hun patiënten en wisten wat hun leefstijl was. Ze leefden tussen hen in en hadden daardoor grote invloed.

Met dit voorbeeld opent het boek Your Guide to Delight van de Vlaamse hoogleraar moleculaire oncologie en gezondheidsfuturoloog Koen Kas. Wat een contrast met de huidige tijd, waarin zelfs huisartsen hun patiënten nog amper kennen en waarin een minimaal percentage van de zorgkosten wordt uitgegeven aan preventie. Toch is de boodschap van Kas’ boek hoopvol: technologie zal het gat gaan opvullen, waardoor we beter in staat zullen zijn tot het genezen, maar minstens zozeer tot het voorkomen van ziektes. Daardoor, zo betoogt Kas, zullen we in de komende decennia gezonder worden en langer leven.

Nu moet erbij gezegd worden dat Koen Kas een rasoptimist is. In 2014 publiceerde hij al een boek met de prikkelende titel Nooit meer ziek, waarin hij de loftrompet steekt over allerlei technologische oplossingen. In dit tweede, Engelstalige boek borduurt hij hierop voort.

Feit is dat verschillende technologieën die nu nog in de kinderschoenen staan de potentie hebben om onze (kijk op) gezondheid ingrijpend te veranderen: het sleutelen aan ons dna, het vervangen of genezen van beschadigde weefsels in het lichaam, gepersonaliseerde geneeskunde, kunstmatige intelligentie en het meten en monitoren van allerlei gegevens over ons gedrag en onze gezondheid.

Small kweekschaaltje3

Niet iedereen is zo lyrisch als Kas over wat ons te wachten staat. Volgens de Israëlische historicus en bestsellerauteur Yuval Harari zouden kunstmatige intelligentie en biotechnologie wel eens tot opsplitsing en manipulatie van de menselijke soort kunnen gaan leiden – en daarmee mogelijk zelfs tot de ondergang van ons humanistische mensbeeld van vrijheid en gelijkheid. Harari vreest voor het verdwijnen van het onderscheid tussen mens en machine en voor een tweedeling in de samenleving doordat niet iedereen het zich zal kunnen veroorloven mee te doen aan de nieuwe vormen van mensverbetering.

Tussen deze twee uitersten in staan wetenschappers en ethici die proberen de ontwikkelingen zo goed en verantwoordelijk mogelijk binnen de maatschappelijke context vorm te geven. De gemene deler van de verschillende ontwikkelingen: gezondheid wordt een steeds individuelere zaak. De burger en patiënt worden steeds meer op maat bediend, maar dat brengt voor hen ook een zwaardere verantwoordelijkheid met zich mee.

Op dit moment zijn onze omgang met gezondheid en gezondheidszorg nog behoorlijk gestandaardiseerd. We hebben een schijf van vijf voor gezonde voeding, artsen behandelen ons volgens gestandaardiseerde medische richtlijnen, die grotendeels zijn gebaseerd op grootschalige klinische studies. Maar ondertussen weten we dankzij veel van die studies en dankzij onderzoek aan het menselijk dna dat wat voor de een gezond of geneeskrachtig is de ander helemaal geen goed doet.

Het kankeronderzoek loopt hierin voorop: iemand bij wie een tumor is geconstateerd, kan nu in sommige gevallen al een advies krijgen over de beste behandeling op basis van een genetische analyse van die tumor. Naar verwachting zal dit de komende jaren vaker worden toegepast. Bij kanker is een dergelijke analyse al snel de moeite waard: een behandeling kan zeer belastend zijn en is bovendien vaak erg duur. Maar bij veel andere ziektes kan het ook lonen om bijvoorbeeld op basis van genetica te bepalen of we het medicijn goed kunnen opnemen en of we het goed zullen verdragen.

Een veelbelovende techniek om te bepalen of geneesmiddelen wel of niet aanslaan, is door gebruik te maken van zogeheten organoids. Dat zijn een soort in het lab gekweekte mini-orgaantjes. Ze zijn ontwikkeld door de onderzoeksgroep van moleculair bioloog Hans Clevers in het Hubrecht Institute in Utrecht en worden inmiddels wereldwijd toegepast in wetenschappelijk onderzoek. Die organoids zijn handig voor het bestuderen van ziekteprocessen, want ze zijn ‘menselijker’ dan proefdieren en lijken meer op echte organen dan cellen in een kweekschaaltje.

Wat Clevers en consorten de afgelopen jaren ontwikkelden, is een praktischer toepassing van de mini-orgaantjes. Op basis van een huidcel van een patiënt kunnen ze een persoonlijk organoid maken met hetzelfde genetisch materiaal, waarop ze vervolgens verschillende medicijnen kunnen uitproberen. Zij deden dit heel specifiek voor een Nederlandse jongen met taaislijmziekte. De verzekeraar van deze jongen weigerde het extreem dure medicijn te vergoeden, omdat de kans groot was dat het niet zou aanslaan. Het middel werkte op de organoid en inderdaad ook bij de jongen, en sindsdien maakt Clevers’ onderzoeksgroep van elke taaislijmziektepatiënt een eigen organoid om het medicijn uit te proberen.

Het is echter niet mogelijk om van ieder orgaan rechtstreeks een organoid te maken. Bij het hart en de hersenen gaat dit bijvoorbeeld niet. Een indirecte methode werkt met huidcellen die eerst worden omgezet in stamcellen (of iPS-cellen) in het laboratorium. Nu is het erg bewerkelijk en duur om voor iedere individuele patiënt met wat voor (ernstige) ziekte dan ook een iPS-organoid te gaan kweken, vertelt Christine Mummery, hoogleraar ontwikkelingsbiologie in het Leids Universitair Medisch Centrum (lumc), maar zij ziet het wel als een reële mogelijkheid om op basis van iPS-organoids genetisch materiaal van mensen te koppelen aan de ‘microchips’ waarop medicijnen getest kunnen worden. Ook dat vergroot de kans op effectieve therapie. Mummery hoopt dat we in de toekomst allemaal een dna-paspoort hebben, op basis waarvan de arts kan bepalen welke medicijnen bij ons werken en welke niet.

Organoids zijn ook bruikbaar om nieuwe therapieën te vinden. In het lab van Mummery worden onder meer minihartjes gemaakt, waarmee verschillende hart- en vaatziektes bestudeerd kunnen worden. Dat doet Mummery onder meer bij een faciliteit van de National Institutes of Health in de Verenigde Staten, die beschikt over een collectie van driehonderdduizend stoffen die als medicijn zijn goedgekeurd en die mogelijk ook helpen tegen andere aandoeningen.

‘Is die gekweekte hersen-organoid een tweede versie van de persoon die de cellen hiervoor beschikbaar stelde?’

Met een vergelijkbare aanpak kwam ze er eerder achter dat softenon werkt tegen een ernstige bloedingsziekte. ‘Dat middel is verre van ideaal, omdat het zware bijwerkingen geeft, maar collega’s in Leiden zijn inmiddels bezig om varianten te maken op het molecuul, die wel de werking maar niet de bijwerkingen van softenon geven.’

Small kweekschaaltje6

Hoe veelbelovend de toepassingen van organoids ook zijn, ze roepen ook ethische vragen op. Een team van zeventien wetenschappers en ethici publiceerde dit voorjaar een commentaarartikel in Nature over een specifiek type organoids: hersenen. Deze organoids worden op dit moment al gebruikt bij het bestuderen van onder meer autisme, schizofrenie en microcefalie (een extreem klein brein, wat bij een aantal aandoeningen voorkomt en ook veroorzaakt kan worden door het Zika-virus). ‘Het publiek moet hiervan weten voordat er allerlei toepassingen komen’, zegt een van de auteurs, Jeantine Lunshof, een Nederlandse ethica werkzaam bij het MIT Media Lab in Boston. ‘Het kweken van hersenachtige structuren roept immers nogal wat vragen op: kunnen die hersenorganoids dan ook denken? Zouden ze zoiets als bewustzijn kunnen ervaren? Is die gekweekte hersenorganoid misschien een tweede versie van de persoon die de cellen hiervoor beschikbaar stelde?’

Vragen die wetenschappelijk gezien vrijwel allemaal eenvoudig te beantwoorden zijn, legt Lunshof uit. ‘Hersenen zijn net als darmen en nieren organen, en als zo’n organoid elektrische activiteit vertoont, hebben we het over biofysica, niet over filosofische of spirituele zaken.’ Zorgvuldige communicatie is daarom volgens haar cruciaal. Lunshof staat ook achter de afspraak die tijdens de bijeenkomst werd gemaakt om het woord ‘minibreintjes’ niet te gebruiken. ‘Dat roept verkeerde associaties op, omdat er bij hersenen al gauw wordt gedacht aan gevoelens en gedachten. Bovendien zijn sommige organoids maar gedeeltes van hersenen. En misschien nog wel het belangrijkst: ze zijn niet gekoppeld aan een lichaam.’

Een beroemd voorbeeld is de allereerste hersenorganoid, van een meisje met een genetische afwijking. ‘Die afwijking zat ook in de organoid, waardoor die goed bestudeerd kon worden. Maar die organoid dacht natuurlijk niet zoals dat meisje.’ Desondanks moeten volgens Lunshof dit soort speculatieve gedachten serieus genomen worden, en niet per definitie uitgesloten. ‘Het zou kunnen dat dit soort technologieën na verloop van tijd onze definities van leven en dood en van bewustzijn gaan veranderen.’

De paradox hierbij is: hoe realistischer het model om hersenziektes te bestuderen, hoe beter het is, maar ook hoe meer ethische bezwaren er kunnen ontstaan. Wat bijvoorbeeld te denken van het bestuderen van in leven gehouden hersenen in een van het lichaam gescheiden hoofd? Eind april berichtte een journalist van MIT Technology Review over experimenten met de hersenen van varkens. Onderzoekers brachten de bloedsomloop in de hersenen van de onthoofde dieren weer op gang en wisten ze 36 uur aan de praat te houden. Dit onderzoek is nog niet gepubliceerd in de vaktijdschriften. Eenzelfde methode met mensenbreinen zou allerlei mogelijkheden bieden voor het bestuderen van ziektes en het testen van medicijnen. Maar de onderzoekers voelen zelf al aan dat zulk onderzoek uiterst omstreden en waarschijnlijk niet acceptabel zou zijn. Er was geen bewijs dat de varkens zich ergens bewust van waren, maar uitgesloten kan niet worden dat er enige vorm van bewustzijn aanwezig is geweest. De hoofdonderzoeker van de studie, Nenad Sestan van Yale University in de Verenigde Staten, schreef dan ook mee aan het commentaarartikel in Nature dat oproept tot een maatschappelijk debat.

De stap van het kweken van mini-orgaantjes naar het kweken van ‘levensechte’ organen lijkt snel gezet, maar in de praktijk valt dat tegen. Het is nog altijd niet mogelijk om organen voor transplantatie te kweken, al zijn er wel stappen in de goede richting gezet. Zo wordt er in het lumc geprobeerd gedoneerde nieren die niet goed genoeg zijn voor transplantatie volledig te strippen van alle cellen, waarna alleen een matrix overblijft, en vervolgens hierop stamcellen te zaaien die nieuwe niercellen vormen. Die procedure kan uiteindelijk in theorie donornieren opleveren met cellen van de ontvanger, wat de kans op afstoting verlaagt. Mummery verwacht echter meer van het kweken van kleine delen van organen, bijvoorbeeld een stukje alvleesklier, of het inspuiten van losse cellen gekweekt uit stamcellen. Dat zijn de basislichaamscellen die zich nog kunnen ontwikkelen tot een gespecialiseerde cel. ‘Die cellen kunnen dan de kapotte cellen of weefsels vervangen.’

Liever dan kapot weefsel vervangen zou je willen voorkomen dat het te zeer beschadigt. Wie ziek wordt, is vaak al zeventig of tachtig procent van de cellen kwijt, en een groot deel van de functie. De eerste subtiele symptomen van de ziekte van Parkinson treden soms op twintig jaar voor de ziekte daadwerkelijk ontstaat, bij diabetespatiënten is tegen de tijd dat ze ziek worden de alvleesklier al grotendeels vernietigd.

‘Dan pas beginnen met behandelen is zoals planten water geven wanneer ze al slap hangen’, vindt Mummery. ‘Als je dat in een voorstadium daarvan doet, is de kans veel groter dat ze overleven.’

Vandaar dat er veel onderzoek gedaan wordt naar stoffen in het bloed die vroege aanwijzingen bieden voor het ontstaan van ziektes. En ook hier komen organoids weer van pas: daarop kunnen medicijnen worden gescreend die dergelijke ziektes in een vroeg stadium kunnen remmen. Ook kunnen gerichte veranderingen van leefstijl verdere escalatie voorkomen – zoals dat nu ook gebeurt bij mensen met een licht verhoogd cholesterol, waarvoor medicatie nog niet nodig is zolang gezonde voeding het level voldoende doet dalen.

Medium kweekschaaltje5

Net als de term ‘gepersonaliseerde geneeskunde’ wordt ook al jaren gesproken over ‘gepersonaliseerde voeding’. Op dit moment gaat die vlieger vrijwel alleen nog op voor wie ernstige spijsverteringsproblemen heeft zoals het prikkelbare-darmsyndroom of een specifieke voedselallergie. Maar ook mensen zonder uitgesproken klachten reageren verschillend op voeding, met mogelijk gevolgen voor de gezondheid op de lange termijn. Een veelbelovende studie op dit vlak werd eind 2015 in Cell gepubliceerd door wetenschappers van het Weizmann Institute in Israël. Die lieten zien dat door verschillen in leefstijl, medische achtergrond en de samenstelling van de darmbacteriepopulaties het darmmicrobioom verandert. Sommige mensen bijvoorbeeld krijgen van roomijs geen hogere bloedsuikerspiegel en van tomaten juist wel. En, nog interessanter, het computermodel kon die reacties op basis van de verschillende factoren voorspellen. De wetenschappers hebben een bedrijf opgericht, DayTwo, om een app te bouwen waarmee iedereen op termijn zelf op basis van het eigen darmmicrobioom een gezond dieet kan samenstellen.

‘De patiënt die gaat liggen en zegt “genees me maar en bepaal zelf maar hoe”, die bestaat niet meer’

Er zijn dus heel wat mogelijkheden op het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde en voeding. Maar die belofte is er al jaren en tot nu toe is er weinig concreets van gekomen. In een rapport over de implementatie van personalized medicine, dat ze met twee collega’s opstelde voor het rivm, beschrijft gezondheidswetenschapper Marleen Jansen waar dat door komt: allerlei bureaucratische en menselijke factoren zitten in de weg, zoals informatiesystemen die niet op elkaar aansluiten, onduidelijke rolverdeling en een beperkte motivatie bij de betrokkenen in het veld. ‘Die betrokkenen moeten overtuigd raken van de urgentie en vervolgens goed met elkaar in overleg blijven’, zegt Jansen. ‘En ja, dat kan dus nog wel jaren duren.’

Nog een stap verder dan het in een vroeg stadium opsporen en bestrijden van ziektes is die helemaal te voorkomen, door wijzigingen aan te brengen in het dna. Het sleutelen aan dna, genetische modificatie, is niet nieuw, maar is een stuk laagdrempeliger geworden dankzij de crispr-Cas9-techniek. Dat is een techniek ‘geleend’ van bacteriën, waarvan sinds 2011 bekend is dat er ook in menselijke cellen veel sneller en gerichter dan voorheen genen kunnen worden overschreven en dus eigenschappen gewijzigd.

Omdat alle honderd miljard cellen van ons lichaam hun eigen dna bevatten, is het onhaalbaar om dat overal aan te passen. Bovendien is nog veel te weinig bekend over eventuele negatieve effecten van de modificaties. Maar aan gerichte toepassingen wordt ondertussen toch gewerkt. In januari 2018 schreef The Wall Street Journal dat in China al zeker 86 kankerpatiënten een experimentele behandeling hebben ondergaan met een op crispr gebaseerde techniek: patiënten kregen hun eigen immuuncellen ingespoten die eerst genetisch waren aangepast tot effectieve kankerdoders. In China lopen meer vergelijkbare studies. De VS konden niet achterblijven en dus begint daar binnenkort ook zo’n studie.

Een veel controversiëlere toepassing dan dit soort immuuntherapie is het doen van genetische aanpassingen in een zeer vroeg stadium van de ontwikkeling: wanneer een eicel net in een reageerbuis door een zaadcel is bevrucht. Dat biedt mogelijkheden om gericht bepaalde genetische ziektes te voorkomen, maar in theorie ook om meer eigenschappen te veranderen, die vervolgens ook weer aan het nageslacht worden doorgegeven. Zulke toepassingen zijn in een groot aantal landen waaronder Nederland voorlopig verboden, maar veel landen hebben nog geen regelgeving op dit gebied.

Vooral in China gaan de ontwikkelingen snel. Naar verwachting is het een kwestie van jaren voor daar de eerste genetisch aangepaste baby’s ter wereld komen. Critici vrezen voor een hellend vlak: eerst worden er alleen specifieke ziekmakende genen aangepast, later ook genen die mogelijk het risico verhogen op ziektes en daarna ook genen voor eigenschappen die een persoon slimmer, knapper en sportiever maken. Bovendien, zoals ook Harari aangeeft, zou dit de tweedeling in de maatschappij vergroten: niet iedereen zal het zich kunnen veroorloven om die optimale baby te ontwerpen, de rest verwordt tot deplorables.

Jeantine Lunshof denkt niet dat de designer baby’s er snel zijn, alleen al omdat veel eigenschappen zo complex zijn dat ze niet met een paar genetische aanpassingen te wijzigen zijn. Tegelijk erkent ze dat de ontwikkeling van de techniek niet is tegen te houden. ‘Het zijn hooguit toepassingen die kunnen worden verboden. Er zullen dus ethische discussies gevoerd moeten worden over waar we de grens moeten leggen.’

Medium kweekschaaltje4

Ziekte is ondertussen steeds minder iets wat je zomaar overkomt en nog minder iets waarin je berust. Dat beïnvloedt ook de manier waarop patiënten worden benaderd, merkt Petrie Roodbol, hoogleraar verplegingswetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen en lector verpleegkundige innovatie aan de Hanzehogeschool in dezelfde stad. ‘Vroeger wisten we niet wat we met de zieken aan moesten, dus namen we ze op en stopten we ze in bed. Verpleegkundigen gingen hen verzorgen. Dat stukje is minimaal geworden. In feite is die wetenschap zo ver dat de patiënt veel minder ellendig is van de ziekte en de ingreep.’ Behandeling vindt dan ook steeds minder in het ziekenhuis plaats en meer thuis.

In de komende jaren zal het werk van verpleegkundigen in toenemende mate draaien om het bijstaan van de patiënt bij besluitvorming gericht op herstel. ‘De patiënt die gaat liggen en zegt “genees me maar en bepaal zelf maar hoe”, die bestaat niet meer. Zelfstandigheid in stand houden, daarbij een stukje meelopen, dat is waar het om draait. Zodat ze zo snel mogelijk hun eigen leven weer kunnen oppakken.’

Deze verandering typeert een belangrijke verschuiving: niet artsen en verpleegkundigen zijn verantwoordelijk voor onze gezondheid, maar wij zelf. De autonome patiënt heeft daarom ook behoefte aan controle over de eigen medische gegevens, merkt Marleen Jansen van het rivm. Dat komt bijvoorbeeld naar voren bij privacydiscussies rondom het elektronisch patiëntendossier, de berichten over zorgverleners die ongeoorloofd in het dossier van Barbie neusden en de affaire rond Facebook en Cambridge Analytica. ‘Ze zeggen dat ze hun dossier zelf wel op een usb-stick zetten en meenemen naar de zorgverleners.’

Zo’n oplossing is niet veilig en praktisch, maar een techniek die hiervoor oplossing zou kunnen bieden is blockchain. Daarmee kunnen patiënten een beveiligd, compleet dossier op hun smartphone bij zich dragen, waaruit ze met zorgverleners kunnen delen wat ze willen. Het is echter maar de vraag of die toepassing er in Nederland gaat komen, omdat een aantal partijen aan de huidige ict-structuren veel geld verdient. De kans is daardoor groter dat dit een vlucht neemt in ontwikkelingslanden, waar elektronische patiëntendossiers nog niet of nauwelijks bestaan, dan hier.

De autonomie van burger en patiënt kent ook een keerzijde. Juist doordat we meer weten over het voorkomen van ziektes worden we als burgers geacht daar ook zoveel mogelijk aan te doen. De ‘mondige patiënt’ verdiept zichzelf via internet en wenst meer inspraak bij het bepalen van het behandeltraject. Maar er is ook de minder mondige patiënt, of de patiënt die niet goed in staat is om betrouwbare van onbetrouwbare informatie te onderscheiden, die het risico loopt om juist slechtere zorg te krijgen.

Gelukkig schiet ook daar weer de slimme technologie ons te hulp. We kunnen meten en bijhouden hoeveel we bewegen, hoe gezond we eten, hoe goed we slapen. Koen Kas verwacht dat kunstmatige intelligentie die informatie, gekoppeld aan ons medische en genetische profiel, het grote verschil gaat maken. De Chinese dorpsarts komt niet meer terug, maar Kas voorziet een digitale vervanger. In zijn boek schetst hij een beeld van een persoonlijke assistent, of ‘dubbelganger’ zoals hij het noemt, die je zou kunnen vergelijken met Samantha uit de film Her (2013), maar dan met alle medische en niet-medische informatie over onszelf en uit de wetenschappelijke literatuur die nodig is om ons 24 uur per dag van adviezen te kunnen voorzien.

Dat klinkt ideaal, maar ook angstaanjagend: constant door een assistent op onze vingers gekeken worden of we ons wel verstandig genoeg gedragen. En wat als deze informatie voor meer dan alleen onszelf beschikbaar komt? In sommige landen zijn er nu al banken die meer rente uitkeren als je kunt aantonen dat je meer beweegt, de Amerikaanse zorgverzekeraar Oscar betaalt dagelijks één dollar als je stappenteller voldoende stappen aangeeft. Allemaal goed bedoeld, maar het klinkt als de onheilspellende sciencefictionserie Black Mirror in wording. Wat als je zorgverzekeraar of het uwv je straks verbiedt om nog een Italiaans ijsje te kopen op een zomeravond, omdat dat een slechte en onverstandige besteding van je geld is? Gezondheidsfascisme, noemt techniekfilosoof Laurens Landeweerd van de Radboud Universiteit in Nijmegen het. Tijdens een bijeenkomst van NEMO Kennislink over veroudering op 8 mei windt hij zich erover op. ‘Er gaat een soort verplichting vanuit, dat wie niet het maximale doet om maar zo gezond en lang mogelijk te leven een last is voor de maatschappij. Maar de vraag is of die manier van leven voor iedereen is weggelegd en of we daar wel zo gelukkig van worden.’

Landeweerd plaatst grote vraagtekens bij het al te veel modelleren van burgers naar het ideaalbeeld, dat nodig is voor een lang en gezond leven. Daar staat tegenover dat we leven in een wereld vol verleidingen, waar we maar moeilijk tegen bestand zijn. Vrijwel iedereen wil op lange termijn gezond oud worden, maar het lukt ons vaak niet niet om op korte termijn daarvoor het juiste gedrag te vertonen. Adviezen en prikkels die ons daarbij helpen zijn dus welkom. Net als de ethische grenzen van nieuwe medische technieken zullen in de komende decennia dus de ethische grenzen van dit soort door big data gedreven gezondheidssturing verkend moeten worden.