De farmaceut en de tactiek van de verschroeide aarde

Het patent gaat voor de patiënt

Op slinkse wijze weet de schatrijke Amerikaanse farmaceut AbbVie het alleenrecht op de verkoop van reumamedicijn Humira ondanks het aflopende octrooi voort te zetten. ‘Hun gedrag tart iedere beschrijving.’

Op maandag 29 oktober 2018 stappen twee medewerkers van het Amerikaanse farmaconcern AbbVie de bestuurskamer van het Rotterdamse Maasstadziekenhuis binnen. Hun bezoek is urgent, hebben ze het secretariaat laten weten, en ze komen snel ter zake. De medicijnenfabrikant is bereid het Rotterdamse ziekenhuis een korting te bieden van 84 procent op het geneesmiddel Humira, een veel gebruikte ontstekingsremmer tegen onder meer reuma. Dat aanbod is financieel zeer aantrekkelijk, benadrukken ze. Het ziekenhuis geeft maandelijks zo’n half miljoen euro uit aan het medicijn, dus tel uit je winst.

Het moment van bezoek is niet toevallig. Twee weken eerder zijn de belangrijkste octrooien van Humira in Europa verlopen. Na een monopolie van ruim zestien jaar wordt het farmaceutisch bedrijf geacht zijn investeringen te hebben terugverdiend. Nieuwe leveranciers worden op de markt toegelaten met een kopie van het medicijn, zodat de prijs van het middel voor altijd naar beneden kan.

Dat is geen dag te vroeg: het medicijn heeft AbbVie een astronomische inkomstenstroom bezorgd. Jaarlijks wordt alleen al in Nederland ruim 220 miljoen euro aan Humira uitgegeven, waardoor het onbedreigd nummer één is op de lijst dure geneesmiddelen, gemeten naar uitgaven. De wereldwijde omzet bedroeg vorig jaar 19,9 miljard dollar, twee keer de jaaromzet van eBay. Sinds haar markttoelating in 2002 heeft Humira de farmaproducent ruim 130 miljard dollar opgeleverd.

Ziekenhuizen hebben jaren gewacht op het moment dat ze die kosten omlaag konden brengen. Zo ook het Maasstadziekenhuis waar de twee AbbVie-vertegenwoordigers zich melden. Dat is onderdeel van de Santeon-groep, zeven verenigde ziekenhuizen die samen optrekken in de zorg. Al vier dagen na het vervallen van het octrooi op Humira sluit deze groep een contract met een fabrikant die een goedkoper (biosimilar) namaakmiddel kan leveren. De twee vertegenwoordigers die in Rotterdam alsnog een voet tussen de deur proberen te krijgen, komen dan ook te laat. Maar daar nemen ze geen genoegen mee.

De afgelopen maanden voerde AbbVie een ongekend fel gevecht over het behoud van het monopolie op kroonjuweel Humira, zo blijkt uit de reconstructie van De Groene Amsterdammer. Apothekers en inkopers aan Nederlandse zijde duizelen nog steeds van de strategie van de Amerikaanse producent. Het bedrijf maakte misbruik van octrooien en bedreigde concurrenten met juridische claims. Daarnaast zijn ziekenhuizen tegen elkaar uitgespeeld en aanbestedingsprocedures gesaboteerd, zodat nieuwe leveranciers nauwelijks aan de bak konden komen.

Met behulp van een forse prijsverlaging van in sommige gevallen 89 procent slaagde AbbVie erin concurrenten uit de markt te drijven. Zeker zeventig procent van de Nederlandse patiënten blijft daardoor behandeld worden met het originele middel, blijkt bij navraag bij concurrerende farmaceuten en gesprekken met tientallen betrokkenen. Sommigen van hen verwijten de producent een ‘tactiek van de verschroeide aarde’. ‘Dit is een vorm van meedogenloosheid die we eigenlijk alleen uit de Amerikaanse markt kennen’, zegt Arnold Vulto, honorair hoogleraar ziekenhuisfarmacie aan het Erasmus MC. Hij spreekt van ‘marktvergiftiging’ door AbbVie, die uiteindelijk kan leiden tot een hernieuwd marktmonopolie met hoge prijzen.

Naar aanleiding van de klachten heeft de concurrentiewaakhond Autoriteit Consument & Markt bij een aantal ziekenhuizen documenten opgevraagd over de aanbestedingsprocedures. Volgens de autoriteit valt deze actie onder een sectoronderzoek naar de klasse geneesmiddelen waartoe Humira behoort. ‘De acm gaat niet in op een specifieke casus’, zegt de woordvoerder, die toevoegt dat de autoriteit wil voorkomen ‘dat de concurrentie duurzaam uittreedt en dat de prijzen vervolgens sterk kunnen worden verhoogd’.

Het ontstaan van Humira is een klassiek succesverhaal. In 1993 sluiten een spin-off-bedrijfje van de Universiteit van Cambridge en het Duitse farmaceutische BASF-Knoll een unieke samenwerking om met behulp van genetische manipulatie van bacteriën antistoffen te maken, zoals het menselijk immuunsysteem dat doet. Daarmee kunnen aandoeningen van het afweersysteem worden behandeld. Bij reumapatiënten bijvoorbeeld worden lichaamseigen stoffen gezien als indringers, waarna het immuunsysteem stoffen aanmaakt om ze naar buiten te werken. Die leiden op hun beurt tot ontstekingen in de gewrichten of pezen.

De onderzoekers van BASF-Knoll vinden een antistof die dit specifieke ontstekingsproces remt. Dat experimentele medicijn krijgt de werktitel D2E7 en na jaren vooronderzoek wordt het stofje in 1997 voor het eerst bij mensen toegediend. Dat gebeurt in het Radboudziekenhuis in Nijmegen. Het is Alfons den Broeder, op dat moment arts in opleiding, die de eerste injectie bij een patiënt zet. Hij herinnert zich de enorme verwachtingen van vakgenoten over middelen als D2E7. ‘Reumatologen zouden binnen enkele jaren werkloos worden’, zegt hij. ‘Dit zou voor reuma gaan doen wat penicilline voor longontsteking heeft gedaan.’ BASF-Knoll wordt in 2000 dan ook voor 6,9 miljard dollar overgenomen door het grote Abbott Laboratories. Dat bedrijf verwerft daarmee de rechten op D2E7, de stof die later adalimumab zal worden genoemd, de werkzame stof in Humira.

Als inmiddels ervaren reumatoloog ziet Den Broeder 22 jaar later dat adalimumab inderdaad een belangrijk medicijn is geworden. Een wondermiddel is het echter niet. ‘Methotrexaat is in alle reumarichtlijnen nog steeds de eerste keus, maar als dat niet werkt, zijn medicijnen als Humira een heel goede volgende keus’, zegt hij.

Commercieel kent het middel echter geen gelijke. Abbott (later AbbVie) vond een reeks extra aandoeningen waartegen het middel ook werkt. Het wordt behalve bij reuma ook gebruikt bij dunnedarmontstekingen (ziekte van Crohn), de huidziekte psoriasis, reuma van de wervelkolom (ziekte van Bechterew), dikkedarmvliesontsteking (colitis ulcerosa) en sommige soorten oogontstekingen. In veel gevallen voor zowel volwassenen als kinderen. Met de recordomzet van 130 miljard dollar als resultaat.

Van die goudberg neemt AbbVie moeilijk afscheid. De farmaceut heeft op dit moment geen nieuwe medicijnen die de omzetderving op Humira kunnen ondervangen, leren de jaarverslagen. Het hele bedrijf is voor bijna zeventig procent afhankelijk van de inkomsten uit zijn beroemdste product. Als die inkomsten op korte termijn zelfs maar zouden halveren, riskeert de 120 miljard dollar beurszware fabrikant een beleggersopstand of mogelijk een overnamestrijd.

Om dat te voorkomen heeft AbbVie, zoals het in interne stukken wordt uitgelegd, een ‘octrooilandgoed’ opgetuigd dat het monopolie op Humira nog zeker vele jaren moet verlengen. Naast de werkzame stof kunnen bijvoorbeeld ook toepassingen bij nieuwe ziekten, manieren van produceren, doseringen en toedieningsspuiten worden gepatenteerd.

In de Verenigde Staten zijn er voor Humira 247 octrooiaanvragen gedaan, waarvan er uiteindelijk 136 zijn toegekend. De Europese octrooiwetgeving is strenger, waardoor het merendeel van de door het bedrijf gedane claims niet is toegewezen. Hier gaat het om 76 aangevraagde octrooien, waarvan er in oktober vorig jaar nog minder dan tien van kracht waren.

Met de ontwikkeling van nieuwe medicijnen heeft dit stapelen van octrooien niets meer te maken, zegt de Amerikaanse actiegroep I-MAK, die tegen overbodige patenten in de farma strijdt. Meer dan de helft van de 247 aanvragen werd ingediend na 2014, terwijl de belangrijkste toepassingen van Humira tussen 1996 en 2002 zijn ontdekt. Het verzamelen van octrooien ‘duidt op een bewuste strategie om concurrentie te vertragen’, concludeert I-MAK in een onderzoek naar AbbVie. Het noemt Humira ‘het meest flagrante voorbeeld van octrooimisbruik’ in de farmacie.

In Engeland werd in 2017 duidelijk hoe rechtszaken door AbbVie als vertragingswapen kunnen worden gebruikt. Een aantal kopiefabrikanten vocht twee van de Europese patenten op de doseringen van Humira aan, waarna AbbVie de desbetreffende octrooiclaims vrij snel weer terugtrok. Zo zou het niet tot een uitspraak van de rechter hoeven komen, redeneerde het bedrijf, en kon iedereen weer gewoon aan het werk.

De rechter ging daar niet in mee. AbbVie blijkt steeds op het laatste moment octrooien te verlaten zodra die in de rechtbank worden aangevochten, constateerde hij. Daarmee ‘schermt AbbVie haar octrooiportefeuille af van rechterlijke toetsing’, staat in de uitspraak. Terwijl het bedrijf wel aanhoudend concurrenten bedreigt met dure octrooi-inbreukzaken op precies die claims.

AbbVie verliest de Engelse zaak, die door een groot deel van de farmawereld op de voet wordt gevolgd. Maar dat betekent niet dat andere bedrijven nu zorgeloos de Europese markt op kunnen. En ook in de VS blijft onduidelijk wanneer nieuwe toetreders hun (goedkopere) versie van Humira kunnen verkopen. Een deel van de octrooien is daar al sinds 2016 verlopen, andere vervallen in 2022 en weer andere pas in 2034.

‘Dit is machiavellisme in optima forma. Alles moet wijken voor het monopolie van AbbVie, de patiënt komt in dit hele verhaal niet meer voor. Ik mag hopen dat de ACM hier een keihard oordeel over velt’

Dus worden er buiten het zicht van de rechter deals gesloten. Om toch met AbbVie te kunnen concurreren, beloven de nieuwe fabrikanten dat ze pas in 2023 in de VS met hun kopiemedicijn op de markt komen terwijl sommigen dat medicijn al jaren gereed hebben. Voor Europa wordt de datum 16 oktober 2018 aangehouden. Sinds 2017 hebben acht fabrikanten zo’n overeenkomst gesloten en de verwachting is dat er meer zullen volgen. De fabrikanten zullen een royalty afdragen aan AbbVie over hun omzet van het kopiemedicijn. Geheim is hoeveel. ‘Het is een simpel rekensommetje’, stelt ziekenhuisapotheker Vulto. ‘Bedrijven hebben zich afgevraagd wat al dat procederen kost, ook nog met het risico uiteindelijk helemaal niets te verkopen. Dan kun je maar beter eieren voor je geld kiezen en een deal sluiten waarmee je veilig op de markt mag.’ Op juridisch vlak behaalden de nieuwkomers daarmee een overwinning, maar het monopolie op Humira werd niet doorbroken.

In Nederland worden dure medicijnen als Humira al enkele jaren exclusief in het ziekenhuis voorgeschreven en ingekocht. Dit is een bewuste keuze van de overheid: een sterkere onderhandelingspositie bij de inkoop van dure medicijnen levert grotere besparingen op.

Voor de duurste medicijnen vormen ziekenhuizen daarnaast inkoopblokken met elkaar om maximale kortingen te krijgen van de industrie. Zo ook voor Humira.

Een van deze ziekenhuisallianties is de Santeon-groep, bestaande uit zeven grote ziekenhuizen met in dit specifieke geval nog drie kleintjes erbij. Zij behandelen ruim tien procent van de Humira-patiënten in Nederland die samen jaarlijks zo’n twintig miljoen euro kosten. De Santeon-huizen bereiden zich maanden voor op de datum van 16 oktober. De voorraden van het medicijn worden strak vooruit gepland zodat de aangesloten ziekenhuizen rond die datum meteen kunnen overstappen naar een nieuwe leverancier. ‘We weten uit ervaring dat de originele fabrikanten na het verlopen van het patent nauwelijks bereid zijn om korting te geven’, zegt Yuhan Kho, ziekenhuisapotheker bij Santeon. ‘Daarom zijn we ervan uitgegaan dat we al onze patiënten zouden overzetten naar een nieuwe leverancier.’

Binnen een week zijn de inkopers eruit: Amgen, een van de vier nieuwe fabrikanten, heeft de beste aanbieding gedaan en wint daarmee de aanbesteding. Daarmee is Santeon de eerste inkoopgroep in Nederland die overstapt naar een nieuwe fabrikant. Dit moet het moment geweest zijn dat de paniek bij AbbVie in de benen is geslagen, zeggen betrokken apothekers uit verschillende inkoopgroepen die gedurende deze periode in nauw contact staan met het bedrijf. AbbVie Nederland legt contact met het hoofdkantoor in Chicago om te vragen hoe het nu verder moet. Er volgt toestemming om grotere kortingen aan te bieden, om koste wat het kost het marktaandeel te behouden.

En dus nodigen twee AbbVie-medewerkers zichzelf uit bij het bestuur van het Rotterdamse Maasstadziekenhuis, om dit individuele ziekenhuis een prijskorting aan te bieden op Humira, die net iets beter is dan de korting waarmee Amgen ruim een week eerder alle Santeon-huizen heeft versierd. ‘Ze zijn per kerende post de deur uit gezet’, zegt Hans Feenstra, die als bestuurslid bij de Santeon-groep het woord voert over de geneesmiddeleninkoop. De bestuurders zijn niet gediend van de avances van de twee verkopers, er ligt immers al een groepsafspraak met een ander bedrijf. Feenstra is niet onder de indruk van de actie, die hij ‘voorspelbaar’ noemt. Wel bevestigt hij pas achteraf op de hoogte te zijn gesteld van de nabieding bij een van zijn leden. ‘Het bevestigt nog maar eens dat je de gelederen gesloten moet houden bij zulke grote aanbestedingen.’

Na de verloren Santeon-groep wordt AbbVie agressiever. Het bedrijf vist naar de al gedane biedingen van concurrenten, vertellen betrokkenen uit verschillende inkoopgroepen, om daar vervolgens net onder te duiken. Ook als de aanbestedingsprocedure al gesloten is, zoals bij Santeon. Bij aarzelende ziekenhuizen worden in persoonlijke bijeenkomsten iPads op tafel getoverd waarin een live-verbinding met het hoofdkantoor in Chicago wordt gelegd. Dan legt een Amerikaanse medewerker nog eens uit waarom je als ziekenhuis klant wilt blijven bij AbbVie.

Ruud Coolen van Brakel, directeur van het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik, veroordeelt de handelwijze van de Amerikaanse farmaceut. Zijn organisatie geeft ziekenhuizen informatie over medicijnen als Humira en de voorlichting daarover naar patiënten. ‘Dit is machiavellisme in optima forma’, zegt hij. ‘Alles moet wijken voor het monopolie van AbbVie, de patiënt komt in dit hele verhaal niet meer voor. Ik mag hopen dat de Autoriteit Consument & Markt hier een keihard oordeel over velt.’

De keiharde onderhandelingsstrategie van AbbVie leidt bij verschillende inkoopgroepen tot problemen. In de IJmond-groep, een groep ziekenhuizen uit Midden-Nederland, breekt onderlinge onenigheid uit over de biedingen. De groep valt uit elkaar, waarna de ziekenhuizen afzonderlijk verder onderhandelen. ‘De houding en het gedrag van AbbVie tarten natuurlijk al jaren iedere beschrijving’, mailt een betrokken apotheker die niet bij naam genoemd wil noemen. Hij hoopt dat de acm en de Inspectie Gezondheidszorg de zaak tot de bodem gaan uitzoeken.

Een manier waarop AbbVie haar marktaandeel probeert te behouden is door de aandacht te verleggen naar wat insiders het ‘financieel restrisico’ noemen. Een ziekenhuis dat overstapt naar een nieuwe leverancier houdt altijd een aantal patiënten over die het originele product moeten blijven gebruiken, bijvoorbeeld vanwege allergische reacties of een zogeheten omgekeerd placebo-effect. Voor hen sluiten overstappende ziekenhuizen meestal een apart contractje af met de originele fabrikant.

Maar ziekenhuizen krijgen van AbbVie te horen dat deze groep geen enkele korting zal krijgen: goede kortingen zijn pas mogelijk als minstens tachtig procent van de patiënten Humira blijft gebruiken. Op die manier worden de overblijvers zo duur dat het nauwelijks de moeite is om de rest van de patiënten over te zetten naar een nieuwe fabrikant. Een apotheker rekent het probleem voor. ‘Wij moesten 98 procent van onze patiënten op het nieuwe medicijn zien te krijgen om op het meest voordelige bedrag uit te komen.’ Een ander: ‘Wij zouden met zes niet overstappende patiënten al slechter af zijn bij een nieuwe leverancier.’

Op 14 november doet AbbVie een laatste strategische zet. De manier waarop het monopolie op Humira is verdedigd, zou gezien kunnen worden als concurrentievervalsing. De Europese Commissie waarschuwde daar dit jaar nog voor in een rapport over kartelvorming in de farmaceutische sector via ‘manipulatie van aanbestedingsprocedures’ of ‘clausules waarin distributeurs verboden wordt producten van concurrerende fabrikanten te stimuleren en te verkopen’. Dat is duidelijke taal. ‘Ter voorkoming van misverstanden omtrent de bij AbbVie B.V. geldende prijs- en kortingsvoorwaarden, informeren wij u als volgt’, mailt general manager Lennaert Rijken aan overstappende ziekenhuizen. ‘De betreffende korting geldt bij iedere aankoop van Humira-producten. In de door AbbVie opgestelde leverovereenkomst is geen exclusiviteitsclausule opgenomen.’

Ziekenhuizen zouden bij hun aanbesteding dus toch géén rekening meer hoeven te houden met heel dure overblijvende patiënten. Maar voor de meesten komt deze belofte als mosterd na de maaltijd. Ongeveer tachtig procent heeft dan al besloten waar ze het medicijn gaan inkopen, blijkt uit een inventarisatie onder de inkopers.

Twee weken later, op pakjesavond, wordt Humira landelijk nieuws. Het is voor het eerst dat kortingen op een duur medicijn spontaan op straat komen te liggen. ‘Een duur en veelgebruikt medicijn tegen reuma is van de ene op de andere dag fors goedkoper geworden’, stelt het Acht Uur Journaal van 5 december. Het financieele dagblad heeft de primeur in een artikel met de kop: ‘Prijzenslag farmabedrijven levert 180 miljoen euro op’. Daarin staat dat de prijs van Humira met zeker tachtig procent is verlaagd nadat er nieuwe aanbieders op de markt waren gekomen. Wie dat verhaal bij de journalisten heeft geplugd, is niet te achterhalen. In het fd-artikel wil AbbVie alleen kwijt dat het zich ‘heel erg concurrerend’ heeft opgesteld.

Nog zuiniger is de reactie van het bedrijf op dit artikel, dat we voor publicatie aan AbbVie hebben voorgelegd. ‘We gaan niet reageren op de verschillende claims en speculaties die zijn gemaakt’, aldus de woordvoerder, die geen van de beschreven feiten weerspreekt. ‘Zoals gebruikelijk is wat er aan de onderhandelingstafel gebeurt vertrouwelijk.’ Het bedrijf hecht eraan dat ‘patiënten toegang blijven houden tot Humira als behandelmogelijkheid’ en dat ‘artsen de keuze blijven houden om het voor te schrijven’.

Dat laatste is ruimschoots gelukt. Eén concurrerende fabrikant heeft besloten zijn variant van Humira niet meer op de markt te brengen. Een andere heeft maar met één ziekenhuisapotheek een deal. Ook het eerder aangehaalde Amgen heeft slechts één inkoopgroep en een paar losse ziekenhuizen binnengehaald. Farmabedrijf Sandoz, een dochter van het Zwitserse Novartis, heeft een vergelijkbaar resultaat behaald. Weer een andere fabrikant verkocht na een half jaar voorbereiding geen enkele injectiespuit van zijn kopiemedicijn en heeft besloten de voorraden naar het buitenland te exporteren.

Gaat AbbVie binnen afzienbare tijd de prijs van Humira weer verhogen, nu het merendeel van de concurrentie is weggejaagd? Niemand durft dat met zekerheid te zeggen. Bovendien bestaat er een subtielere route om te kunnen blijven cashen op een monopolie. Afgelopen 20 december diende AbbVie een goedkeuringsdossier in bij de Europese medicijntoezichthouder voor een nieuw geneesmiddel met de onuitspreekbare stofnaam upadacitinib. Dat is een zogeheten Jak-remmer, een medicijn dat breed gezien wordt als de opvolger van Humira.

‘De Jak-remmer heeft een vergelijkbaar effect als Humira, ze staan op dezelfde plek in de internationale richtlijnen’, zegt reumatoloog Den Broeder, die al met twee vergelijkbare middelen werkt. ‘Net als Humira zijn ze vooral van meerwaarde in het verbreden van het behandelarsenaal.’ Er zijn meer overeenkomsten: ze worden gebruikt tegen reuma, darmziekten en psoriasis. Ze kosten zo’n veertienduizend euro per patiënt per jaar, ongeveer de oude prijs van Humira. Is dit innovatie waar de patiënt op zit te wachten? De reumatoloog ziet eigenlijk maar twee in het oog springende verschillen. ‘Humira moet worden toegediend met injecties, de Jak-remmers zijn pilletjes die je doorslikt.’ Daarnaast is upadacitinib de komende decennia verzekerd van verse patentbescherming, om de concurrentie op afstand te houden.


Dit artikel kwam mede tot stand dankzij een grant van Fonds 1877