Corona: De slag om vaccins

Is het al veilig genoeg?

Farmaceuten en wetenschappers werken in ongekend tempo om tientallen vaccins door het toelatingstraject te loodsen. Wat moeten we nu wel en niet verwachten van die vaccins?

Artikelen in De Groene Amsterdammer over de coronacrisis zijn voor alle lezers gratis te lezen. Interesse om meer te lezen?

Een voor een rollen ze al van de band in de fabriek van farmaceut Pfizer in het Belgische Puurs: honderdduizenden doses van het vaccin tegen het coronavirus Sars-CoV2. Ongebruikelijk, omdat het vaccin nog op tienduizenden vrijwilligers getest wordt. Pas wanneer dat gunstig uitpakt, kan Pfizer samen met zijn Duitse partner BioNTech een licentie aanvragen bij de Amerikaanse en Europese regelgevingsinstanties fda en ema.

De twee bedrijven willen zodra ze groen licht krijgen wereldwijd direct honderd miljoen vaccins kunnen leveren. Om dezelfde reden produceren ook verschillende andere bedrijven al miljoenen doses. Dat betekent ook dat als een vaccin niet goedgekeurd wordt, alle klaarliggende doses vernietigd moeten worden, vertelt Marc Kaptein, medisch directeur van Pfizer Nederland. ‘Het gaat in de media steeds over veiligheidsrisico’s, maar tot nu toe zijn er vooral grote financiële risico’s genomen door de industrie.’

Deels worden die risico’s gedekt door overheden. Zo pompten de Verenigde Staten miljarden in de ontwikkeling en productie van de vaccins van onder meer Moderna, Janssen en AstraZeneca. De Chinese overheid deed iets vergelijkbaars met meerdere vaccins in eigen land. En ook de Europese Unie heeft luttele miljarden vrijgemaakt om de ontwikkeling van de vaccins te versnellen.

Pfizer sloot afgelopen week een deal met de Europese Unie om – wanneer de farmaceut een licentie krijgt – tweehonderd miljoen doses te leveren, maar het bedrijf koos ervoor om niet op voorhand overheidsgeld aan te nemen, vertelt Kaptein. ‘Ik vind dat je zo veel mogelijk weg moet blijven van geopolitieke krachten en leveringsovereenkomsten moet sluiten met iedereen.’

Sinds het dit voorjaar tot overheden doordrong dat een vaccin weleens de enige uitweg zou kunnen zijn uit de coronacrisis, zijn ze volop aan de slag om vaccins voor hun bevolking te bemachtigen, tegen prijzen die voor veel landen te hoog zijn. Zij spreiden daarbij hun kansen, omdat geen enkele fabrikant op korte termijn genoeg vaccins voor de hele wereldbevolking zal kunnen leveren en een groot deel van de vaccins waarschijnlijk de eindstreep van het goedkeuringstraject niet zal halen.

Er is immers nog nooit een vaccin tegen een coronavirus op de markt gekomen en wetenschappers hebben ook bij de meeste andere luchtwegvirussen grote moeite om een hoge effectiviteit te bewerkstelligen. Ondertussen vragen niet alleen fanatieke antivaccinatie-activisten zich af of de snelheid van de vaccinontwikkeling niet ten koste gaat van de veiligheid. Wat kunnen we verwachten van de vaccins en hoe weten we of de veiligheid voldoende gegarandeerd is?

Het merendeel van de tientallen coronavaccins die momenteel getest worden, is in te delen in drie categorieën, vertelt Anke Huckriede, hoogleraar vaccinologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Allereerst zijn er ‘traditionele’ vaccins met geïnactiveerd virus. Daarnaast zijn er modernere vaccins met stukjes van het virusomhulsel. Het meest in het oog springend zijn vaccins op basis van een technologie die nog niet eerder in de praktijk is toegepast: ze bevatten een stukje genetische informatie (boodschapper-rna, mRNA) met daarop de instructie aan lichaamscellen om zelf het stukje viruseiwit te maken. Dit viruseiwit wekt vervolgens de beoogde afweerreactie op.

Het Amerikaanse Moderna heeft zo’n vaccin ontwikkeld en ook het vaccin van Pfizer en BioNTech is erop gebaseerd. Zo’n mRNA-vaccin is veel sneller te produceren dan de andere vaccintypen. Ook lukt het met deze technologie vaak beter om een brede afweerreactie op te wekken inclusief voor langdurige bescherming benodigde T-cellen, vertelt Huckriede. ‘Daar staat tegenover dat er minder bekend is over de veiligheid in grote groepen mensen.’

Normaal gesproken duurt de ontwikkeling van een vaccin al snel tien jaar. Eerst bepalen en optimaliseren wetenschappers de samenstelling in het lab, vervolgens testen ze het vaccin veelal in proefdieren en vervolgens in drie fasen van ‘klinisch onderzoek’ met eerst tientallen en uiteindelijk duizenden tot tienduizenden menselijke vrijwilligers.

Vanwege de wereldwijde coronacrisis hebben de fabrikanten in overleg met regelgevingsinstanties het ontwikkeltraject op allerlei manieren bekort. Zo heeft Pfizer 22 vaccinkandidaten in proefdieren getest en niet één maar vier vaccins naar de eerste klinische fase door laten gaan. Eind juli koos het bedrijf de meest veelbelovende kandidaat, waarmee het direct doorging met fase 2 en 3, zonder eerst te evalueren.

‘Het is goed dat er verschillende aanbieders redelijk gelijk opgaan’, zegt Debbie van Baarle, hoogleraar immunologie aan de Rijksuniversiteit Groningen en tevens verbonden aan het rivm. ‘Daardoor zijn we niet afhankelijk van het slagen van één ervan.’ Van Baarle is optimistisch over alle ontwikkelingen, maar verwacht binnen een paar maanden geen supereffectief vaccin dat de verspreiding volledig zal stoppen. Daarvoor is er onder meer nog te veel onbekend over de immuniteit die de infectie zelf opwekt en hoelang die aanhoudt. ‘Als het vaccin ziektelast kan voorkomen, dan moeten we daar al heel blij mee zijn.’

Zo’n zeventig procent van de Nederlanders is van plan het vaccin te laten toedienen

Wanneer over een paar maanden wellicht de eerste vaccins een licentie gaan krijgen, staan overheden en hun adviseurs voor een dilemma: wanneer is een vaccin goed genoeg en voor wie moet het als eerste beschikbaar komen? En wat als een vaccin van de tweede generatie een stuk beter werkt, kunnen we dat dan aan dezelfde mensen alsnog toedienen? ‘Het gaat straks om nuanceverschillen’, zegt Van Baarle. Volgens Kaptein zal het profiel van een vaccin mede bepalen wie het gaat krijgen: bijvoorbeeld een vaccin dat zestig procent bescherming biedt, het relatief goed doet bij ouderen en weinig bijwerkingen geeft, kun je beter eerst aan hen geven dan aan heel de bevolking.

De Amerikaanse fda stelde in juni een ondergrens voor de effectiviteit: vijftig procent. Dat zou betekenen dat slechts de helft van de mensen die het krijgen beschermd is, en juist in de groepen die het kwetsbaarst zijn zal dit weleens nog lager kunnen zijn. Zelfs wanneer het vaccin de verspreiding van het virus stopt, zal zo’n vaccin geen groepsimmuniteit bereiken, berekenden onderzoekers in het American Journal of Preventive Medicine van 15 juli.

In tijdschrift The Lancet waarschuwden aan de WHO verbonden wetenschappers op 27 augustus dat zo’n bescherming van 50 procent in de praktijk vaak lager uitvalt. Fabrikanten zullen de cijfers zo mooi mogelijk voorstellen en de toelatingsinstanties staan onder enorme druk om groen licht te geven. Zo’n vaccin kan, vrezen de deskundigen, wel eens averechts gaan uitpakken, omdat gevaccineerde mensen hun gedrag gaan aanpassen en de druk op overheden toeneemt om de maatregelen verder te versoepelen.

Een matig vaccin zal waarschijnlijk onvoldoende zijn om groepsimmuniteit te bereiken, berekenden onderzoekers in het American Journal of Preventive Medicine van 15 juli. Zelfs bij een effectiviteit van zeventig procent is de vraag of de benodigde groepsimmuniteit van zestig procent gehaald gaat worden. Daarvoor zal immers een vaccinatiegraad van 75 procent nodig zijn. Begin september bleek uit een peiling van Nieuwsuur en ipsos dat zo’n zeventig procent van de Nederlanders van plan is het vaccin te laten toedienen. De grootste zorg van de weigeraars en twijfelaars: de vaccinveiligheid.

Overheden, met name de Amerikaanse, zetten flinke druk op de fabrikanten om zo snel mogelijk hun vaccin beschikbaar te maken. In China en Rusland worden al onder meer militairen gevaccineerd, nog voordat het klinisch onderzoek is afgerond. In reactie op deze perikelen gaven ceo’s van negen grote westerse farmaceuten op 8 september een statement af dat ze niet voor de druk zullen zwichten: ze zullen hun vaccins pas voor goedkeuring indienen als die daar klaar voor zijn. De vraag is of dit voor het publieke vertrouwen genoeg gaat zijn.

Hoe gevoelig die veiligheid ligt bleek op diezelfde 8 september. Farmaceut AstraZeneca, samen met de Universiteit van Oxford een van de koplopers in de vaccinrace, maakte bekend dat het de laatste fase van de studie naar de effectiviteit en veiligheid van hun vaccin (gebaseerd op een chimpansee-verkoudheidsvirus met daarin de genetische code voor Sars-CoV2-eiwit, dus veel lijkend op een mRNA-vaccin) in menselijke vrijwilligers had stilgelegd. Er was bij een deelnemer mogelijk een ernstige bijwerking geconstateerd. Een routinehandeling, maar in dit geval trok het de aandacht van de wereldpers.

Op een besloten bijeenkomst voor investeerders vertelde de ceo van AstraZeneca Pascal Soriot later die week dat de vrouw ‘symptomen had vertoond die overeenkwamen met een ontsteking van het ruggenmerg, myelitis transversa, die kan leiden tot verlamming. Dat is een zeldzame auto-immuunaandoening die normaal bij vier op de miljoen mensen voorkomt en die onder meer door het griepvirus en de waterpokken kan worden getriggerd en in zeldzame gevallen door een vaccinatie.

Inmiddels is de studie in Groot-Brittannië met toestemming van een onafhankelijke commissie hervat, naar verwachting zal dit ook snel gebeuren in de andere landen waar het vaccin wordt getest. Opmerkelijk genoeg was de studie in juli ook al stilgelegd omdat een deelnemer vergelijkbare symptomen ontwikkelde, maar later werd de omschrijving daarvan gewijzigd in ‘niet gerelateerde neurologische aandoening’ omdat bij deze persoon de myelitis transversa zich ontwikkeld zou hebben tot multiple sclerose. Of de aandoeningen door de vaccinatie zijn ontstaan kan op dit moment niet worden bevestigd, noch uitgesloten. ‘Dit hoeft niet het einde te betekenen voor het vaccin, maar het kan wel een punt van zorg blijven’, zegt Rebecca Chandler, vaccinveiligheidsonderzoeker bij het who Uppsala medicijnmonitoringscentrum in Zweden. ‘Ze zullen dan in het label moeten zetten dat dit kan voorkomen.’

De kans is groot dat er meer van dit soort zeldzame ziekten zullen optreden tijdens de tientallen vaccinstudies die gaande zijn. En een deel van eventuele zeldzame bijwerkingen zal pas opgemerkt kunnen worden nadat een vaccin al is goedgekeurd, omdat zelfs een studie met tienduizenden mensen daarvoor te klein is. Het dilemma is dat wanneer er straks in korte tijd honderden miljoenen doses toegediend gaan worden, dergelijke bijwerkingen wel kunnen gaan opduiken.

Het is dus zaak om ook in die ‘fase 4’ extreem goed te blijven monitoren, zegt hoogleraar farmaco-epidemiologie Miriam Sturkenboom van het UMC Utrecht. Zij leidt een project om dit binnen Europa mogelijk te maken. Ten tijde van de grieppandemie in 2009 was zo’n systeem er niet, waardoor het lang duurde voordat duidelijk werd dat het Pandemrix-vaccin in een klein deel van de ontvangers de slaapziekte narcolepsie triggerde. Het team van Sturkenboom brengt onder meer van een lijst met ziekten – waaronder narcolepsie, de (tijdelijke) verlammingsziekte Guillain-Barré en ook myelitis transversa – in kaart hoeveel ze normaal voorkomen, zodat ze snel kunnen zien of er sprake is van een toename.

Op 10 september hielden ze een webinar over een ander ongewenst effect waar ze in theorie rekening mee houden: dat in een deel van de ontvangers de vaccinatie niet leidt tot bescherming, maar bij een eventuele besmetting de klachten juist erger maakt. Tot nu toe zijn hiervoor bij Sars-CoV2 geen harde aanwijzingen, maar bij Sars1 gebeurde het wel in proefdieren en er zijn Covid-19- gevallen beschreven waarbij iemand bij een tweede besmetting zieker werd. ‘Ook hier zullen we bovenop moeten zitten’, zegt Sturkenboom.

De infrastructuur en protocollen voor monitoring zijn er dus, maar de nationale overheden zullen de monitoring moeten gaan uitvoeren, benadrukt Sturkenboom. ‘Daarvoor moet je bijvoorbeeld elke losse vaccinatie registeren. Er zitten barcodes op, die zullen moeten worden gescand.’ Daarbij is het nog aan de politiek om te beslissen wie de monitoring gaat betalen, overheden of bedrijven, en of bedrijven straks apart hun vaccin gaan monitoren of dat dit publiekelijk voor de hele groep zal gebeuren. ‘Ik hoop op het laatste, omdat je dan veel beter kunt vergelijken’, zegt Sturkenboom.

Ondertussen gaat het klinisch onderzoek van Pfizer voorspoedig. De vaccinfabrikant verwacht eind oktober klaar te zijn voor indiening van het dossier bij de fda en ema. ‘Iedereen heeft nu aandacht voor Oxford en Moderna en Janssen, maar inmiddels zitten wij in de kopgroep’, zegt Kaptein. ‘Die race is ook niet iets waar we ons echt iets van aantrekken. Ik hoop dat de anderen het ook halen, want we zullen ze allemaal nodig hebben. Er moeten straks zeven miljard vaccins gemaakt worden.’