Microscopisch onderzoek

Kijken naar kanker

De microscopie geeft inzicht in een onvoorstelbare wereld van cellen. Maar die worden niet door elk oog op de juiste wijze gezien het kijken vereist training.

Met Marry de Grauw, cytologisch analiste, kijk ik naar uitstrijkjes van de baarmoederhals. Wij zitten op de afdeling pathologie van het AMC en gebruiken een vierkop, een microscoop waar je met vier man tegelijk doorheen kunt kijken; alsof je in een treincoupé zit. Het uitzicht ligt tussen ons in: een hoopje cellen in een beetje slijm. Een beetje mens, gevangen tussen twee microscopische glaasjes. De Grauw: «Als je het goed vindt, beweeg ik het preparaat en stel scherp. Je moet je wel kunnen overgeven aan mijn stuurmanskunst. Sommige mensen kunnen daar niet tegen, die worden echt misselijk en wagenziek.»

Door te focussen beweegt zij verticaal door de lagen heen en krijg ik langzaam een gevoel voor de dikte van het materiaal. Ik zie epitheelcellen, witte bloedlichaampjes en rode bloed lichaampjes. In het preparaat zitten ook kleine, sierlijke spermacellen. Ik krijg les in herkenning. De gezonde cellen hebben een kleine, regelmatige kern. Het zijn mooie, heldere brokjes en ze doen mij denken aan de zaden van de granaatappel. Hoe langer ik kijk hoe tastbaarder ze worden.

Als ik de eerste kankercellen zie, is de afwijking zelfs voor mij meteen zichtbaar. Om kanker zo voor mij te zien is griezelig echt. Op een van de verstoorde, bobbelige kankercelkernen zie ik gelukkig een leukocyt, te herkennen aan de drievoudige kern. Deze leukocyt probeert de kankercel te bestrijden. Het afweersysteem is voor mijn ogen aan het werk.

Ik voel me alsof ik voor het eerst een levende tijger zie.

«Je maakt een indeling van normaal tot afwijkend in een aantal stappen», zegt Marry de Grauw. «Wij geven hier geen definitieve diagnose. Naar de afwijkende preparaten wordt ook altijd door de patholoog gekeken. De arts kent de situatie van de patiënt, het klinische beeld, en trekt op grond van al die factoren zijn conclusie. Baarmoederhalskanker is over het algemeen een traag proces. Als wij iemand screenen wordt zij na gemiddeld vijf jaar weer gescreend.»

De Grauw legt uit dat als je een heleboel kleine cellen hebt met daartussen een paar grote, die grote zullen opvallen. Maar dat als je een heleboel grote cellen hebt met daartussen een paar kleintjes, het dan heel gemakkelijk is om die kleintjes over het hoofd te zien. «Ik heb mij aangewend om ook op die kleintjes te letten. Maar dan moet je wel tegen de natuurlijke neiging van het visuele systeem ingaan. Een keer leidde ik iemand op en die vroeg: ‘Wat is dat witte ding daar?’ Ik snapte eerst niet wat zij bedoelde. Uiteindelijk bleek dat haar een lege ruimte was opgevallen waarin geen cellen zaten. Wat voor haar een vreemd ding was, was voor mij leegte, niets. Ik zag het zó effectief over het hoofd dat ze me haast niet uit kon leggen wat ze bedoelde.»

De analiste houdt zich al heel lang bezig met gynaecologische cytologie. «Ik ben er in de jaren zestig mee begonnen in de vrouwenkliniek in het Amsterdamse Wilhelmina Gasthuis. Dat je baarmoederhalskanker ook via een uitstrijkje kon waarnemen, was toen nog maar een vermoeden. De arts waar ik onder werkte ging routinematig de vrouwen die bij hem kwamen op deze manier screenen. En zo bleek dat we bij vrouwen met kanker afwijkende cellen in het slijmvlies konden zien. Toen we die eenmaal konden herkennen, werd het mogelijk om ook bij vrouwen zonder klachten de ziekte in een vroeg stadium op te sporen. In die tijd was het vak in zekere zin gemakkelijker. Het aantal kenmerken waar we op konden screenen was beperkter. Iedere vrouw die we eruit pikten was er één, dat was alleen maar winst. Door de jaren heen is er steeds meer kennis bijgekomen en daardoor zijn wij ook steeds meer gaan herkennen. Daarmee is het beeld steeds subtieler geworden.»

Universitair hoofddocent Frans Kroese in Groningen vindt dat het door de microscoop kijken een onvervangbaar onderdeel van de studie is. «Je kunt het niet leren van plaatjes», meent Kroese. Hij laat eerstejaarsstudenten tandheelkunde en geneeskunde voor het eerst kennismaken met de kunst van het weefselplakjes kijken. «Eerst hebben de studenten er helemaal geen zin in want ze denken dat histologie heel moeilijk is en saai. Op het eerste college laat ik ze een preparaat zien en dan probeer ik een beschrijving te geven zoals ik denk dat een leek het ziet. Ik benoem dan de vorm en de kleur van de vlekken, zoals je een abstract schilderij zou beschrijven. Dan benoem ik het preparaat op histologische wijze met zoveel mogelijk jargon. Door al die termen en benamingen wordt het heel ontoegankelijk. De studenten zijn daardoor behoorlijk geïntimideerd en geloven niet dat zij dat na vier weken ook kunnen. Dan zie je ze ongelovig kijken, en ze hebben geen vertrouwen in zichzelf. Aan het eind van dat college haal ik dan datzelfde preparaat weer tevoorschijn en ik vertel weer het moeilijke verhaal. Dan is het glashelder.»

Ook Pieter Leenen geeft les aan eerstejaarsstudenten geneeskunde. Hij is universitair docent aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam. Leenen: «Bij het lesgeven probeer ik me altijd goed te herinneren hoe het is om die microscopische beelden voor het eerst te zien. Ik laat je hier een beeld zien van een lymfeklier.» Hij opent een plaatje op een computer. Ik zie een roze netwerk dat zich aan de ene kant verdikt en een soort bollende uitstulpingen maakt. «Een paar jaar geleden liet ik zo'n preparaat zien en hield ik er een lang en complex verhaal bij. Ik vroeg de studenten om het orgaan in hun hoofd op te bouwen uit de verschillende componenten. Maar dat is eigenlijk te moeilijk. Nu pak ik dat anders aan. Ik laat een serie zien van hetzelfde orgaan in verschillende kleuringen. Dan zie je die verschillende componenten voor je. Kijk maar: dit is dezelfde lymfeklier en hier zijn alleen de bindweefselcellen gekleurd.»

We lopen door het laboratorium waar Leenen met ongeveer acht man zijn onderzoeken naar het immuunsysteem doet. Overal bakken, microscopen en rekken met buisjes, precies zoals je je een laboratorium voorstelt. Hier en daar hangen gezellige kleurplaten met feestelijk ingekleurde muizen. Een overblijfsel van een open dag voor familie en vrienden. Een medewerker heeft zijn plek zelfs met kerstlampjes opgesierd. Leenen legt een preparaat onder een microscoop en we kijken samen naar een «mooi miltje». «De gewone cellen zijn roze gekleurd zodat we ons een beetje kunnen oriënteren. De cellen waar het in dit onderzoek om ging, zijn met een speciale marker bruin gekleurd.»

In het begin zie ik alleen abstracte vlekken, maar met een geduldige uitleg zie ik aderen lopen, lymfecellen en bindweefsel. Ik zie de cellen waar het om gaat, cellen die een reis vanuit de bloedbaan hebben gemaakt naar dit orgaan, om een vooralsnog raadselachtige boodschap over te brengen. Het uitzicht door de microscoop contrasteert scherp met het prachtige uitzicht op de skyline van Rotterdam. Wie hier de ogen even wil laten accommoderen, kan ze op de elegante Erasmusbrug richten.

Pieter Leenen: «Dit is een milt, maar wij kijken ook juist veel naar lymfeklieren. Het uitprepareren van een lymfekliertje uit een muis is natuurlijk ook een vorm van heel zorgvuldig waarnemen. Hoe zie je dat dit korreltje een lymfekliertje is en geen stukje vetweefsel? Sommige analisten zijn daar heel goed in. Het zijn geen slagers, meer een soort horlogemakers.

Het eigenlijke handwerk doe ik niet meer zelf. Af en toe haalt een van mijn medewerkers mij er bij om uit zo'n hele doos de leuke coupes te laten zien, waarop echt iets spannends gebeurt. Of juist helemaal aan het begin van een onderzoek, als nog helemaal niet duidelijk is waarnaar we op zoek zijn, dan kijk ik weleens zo'n hele serie door. Ik besteed mijn tijd nu aan het uitzetten van de grote lijnen, het uitdenken van het proces van het onderzoek zelf. Om fondsen te werven probeer ik ons onderzoeks traject zo uit te zetten dat het resultaatgericht is. Dat er iets uit kan komen waar de patiënt iets aan heeft. Maar tegelijk wil ik er, als basaal onderzoeker, ook van leren hoe de natuur in elkaar steekt.»

Een paar dagen later ga ik op bezoek bij Chris Zurcher. Hij is onderzoekspatholoog. Hij laat mij weefselcoupes zien van muizen. Op een glaasje liggen meerdere stukjes muis. Het is ongelooflijk hoe klein die beestjes eigenlijk zijn. We bekijken een stuk van het hoofd: de neus, wat tanden en een oogje. Ik merk hoe moeilijk het is om mij vanuit deze plakjes een driedimensionale vorm voor te stellen. Zurcher vertelt met onverbloemd enthousiasme over de vormen en de kleuren die we zien en het oogje is werkelijk prachtig. Ik neem een duik in het botweefsel en laat mij betoveren door de levendigheid. Overal in het bot zijn cellen aan het afbreken en opbouwen. Alles is in beweging, niets is stabiel. Tot mijn verrassing komen we onder de huid in de rug opeens een mammakliertje tegen: een melkkliertje. Volgens Zurcher zitten die bij muizen op de meest gekke plaatsen: «Ik ben er weleens een in een knieholte tegen gekomen maar de melk komt, naar ik mag hopen, vanzelf bij de tepels terecht.

Toen ik in 1962 met medicijnen begon, wisten ze helemaal niet waar een lymfocyt voor diende. In die tijd was de kennis van cellen en weefsels voornamelijk beschrijvend. Dat trok me helemaal niet aan. Ik ben niet iemand die ervan houdt om op betreden paden te lopen. Als kind al probeerde ik iedere dag een andere route naar school te fietsen. De meeste pathologen kijken naar weefsels van levende patiënten en zitten in de diagnostiek. Zij proberen vast te stellen van welke ziekte sprake is, om tot een behandelwijze en een prognose te komen. Ik heb juist veel naar coupes van dode proefdieren gekeken in onderzoekssituaties. Een onderzoeker is geïnteresseerd in de ziekte zelf, hoe dat werkt, wat dat zegt over het functioneren van het gezonde lichaam. Dat is altijd mijn interesse geweest.

Om te objectiveren schrijf ik op wat ik zie. Naast mijn microscoop ligt een blocnote. Dat helpt, want terwijl ik het opschrijf begin ik al te twijfelen: heb ik dat echt zo gezien? Ik bekijk elk verschijnsel nog een keer. Zo kijk ik over mijn eigen schouder mee. Het benoemen is een fundamenteel onderdeel van het kijken. Iets benoemen is iets zien. Een groep gezonde bindweefselcellen is in één term samen te vatten. Maar bijvoorbeeld tumoren kunnen behoorlijk verwarrend in elkaar zitten. De kernen van de cellen zijn een rommeltje geworden en alles ligt schots en scheef door elkaar. Als je probeert die complexiteit te beschrijven, heb je al gauw een halve pagina nodig. Voor zo'n chaos heeft de patholoog gelukkig een aantal samenvattende termen. Maar zo'n samenvatting kan ook tot gevolg hebben dat eventuele bijzonderheden over het hoofd worden gezien omdat je ze niet benoemt.»

Aan de Amsterdamse VU heeft Machteld Polfliet juist haar promotieonderzoek afgerond. «Tijdens mijn onderzoek heb ik veel zelf gedaan, van het opzetten van het plan, het bekijken van de levende proefdieren, het uitnemen van de organen tot het snijden en prepareren van de coupes.

De interesse in weefselstructuren is bij mij op een klassieke manier begonnen met het biologiepracticum op school, het kijken naar cellen in een uienrok. Dat vond ik er prachtig uitzien. Ik ben altijd geïnteresseerd geweest in de natuurwetenschappen. Wij waren thuis ook geabonneerd op Natuur en Techniek. Ik kan me herinneren dat er een extra boekje was verschenen over aids. Dat was eigenlijk te moeilijk voor mij, maar ik heb toch geprobeerd er zoveel mogelijk van te begrijpen. Toen wist ik: Wauw, dit is het gewoon.»

Polfliet vindt het afweersysteem een fascinerend gegeven: «Stel, je hebt een ontsteking in je grote teen, dan gaat de alarmbel af. Vanuit het hele lichaam gaan cellen naar de teen om het probleem op te lossen. Die cellen moeten dat wel weten en ze moeten verschillende barrières nemen om bij die teen te komen. Het is eigenlijk nog steeds een groot raadsel hoe dat werkt. Dat liet me niet meer los. Zo kwam ik hier bij celbiologie terecht. Mijn promotieonderzoek ging over zo'n afweercel: de perivasculaire macrofaag, dat is een cel in de hersenen waarvan niemand precies wist waar hij voor diende. Ik wilde kijken wat er met die cel gebeurde tijdens de ziekteprocessen van multiple sclerose en hersenvliesontsteking. Ik heb daarvoor ratten gebruikt. Ratten zijn heel grappige dieren en ik kan ze iedereen aanraden als huisdier. Tijdens mijn onderzoek had ik veel met ze te maken en je krijgt toch een band met de dieren. Ik probeerde het onderzoek dan ook zo op te zetten dat je niet meer dieren gebruikt dan je nodig hebt. Dat betekent ook vooral dat je niet te zuinig bent, want als je te weinig dieren hebt, zijn de resultaten niet bruikbaar en is alles voor niets geweest.

Uiteindelijk heb ik het gehele centrale zenuwstelsel bekeken: kleine hersenen, grote hersenen en het ruggenmerg. Een onderzoek is een langdurig traject, maar het moment waarop de coupes onder de microscoop liggen, is voor mij toch het moment van de waarheid. Ik vind het nog steeds fijn om achter de microscoop te kruipen. Laat mij maar coupes kijken. Sommige mensen krijgen er hoofdpijn van of gaan sterretjes zien, maar daar heb ik geen last van.»

De wereld van het microscopisch kleine is een visuele wereld. Maar het is daarmee geen objectieve wereld. Elk beeld wordt met technische hulpmiddelen aan het lichaam ontfutseld. Elk beeld suggereert en manipuleert onze gedachten. De techniek van verschillende kleuringen bestaat nog niet zo lang, een jaar of vijftien. Nu kan ook de functie van de cel worden gezien. Daarvóór was alleen de vorm van het weefsel zichtbaar. Daarmee keek je naar een andere werkelijkheid. De verschillende technieken van prepareren en kleuren generen hun eigen werkelijkheid. En dan telt ook nog de richting waarin een coupe is gesneden, de handigheid van degene die de organen uitneemt en de vaardigheid waarmee de preparaten zijn gemaakt. Er is het oog van de beschouwer: leek of ervaren, op zoek naar het gangbare, het functionele of het afwijkende. Alert of ongeconcentreerd of, in een ander geval weer zó op een bepaalde ontdekking gespitst, dat het meest voor de hand liggende over het hoofd wordt gezien.

Machteld Polfliet laat mij een van haar coupes zien. Aan de zijkant loopt een gekartelde scheur. «Dat is een beschadiging die de snijmachine heeft gemaakt. Er kan een braampje in het mes hebben gezeten. Als je dat niet herkent, kun je op het verkeerde been worden gezet. Dat is allemaal een kwestie van ervaring. Een paar jaar geleden had ik er veel meer moeite mee, toen moest ik het echt nog leren. Dan vroeg ik regelmatig een collega om mee te kijken. Iemand met ervaring. Als ik me in een onderwerp heb verdiept, kan dat ook een blinde vlek veroorzaken. Dan ga ik twijfelen of ik iets werkelijk zie of dat ik het wil zien. Soms vraag ik dan iemand om 'blind te kijken’: ik vraag diegene om naar twee coupes te kijken en ik zeg niet waar het werkelijk om gaat. Ik vraag alleen: wat valt je op?»

Voor Polfliet zijn de hersenen het belangrijkste orgaan. «Ik heb daar wel discussies over met collega's», vertelt ze. «Die zeggen dan: 'Als je geen hart meer hebt ga je toch ook dood?’ Voor mij zijn de hersenen het centrum. En als ze eenmaal op een glaasje liggen, is het geen individu meer, dan is het materiaal. Natuurlijk hoop ik dat mijn onderzoek ook medisch iets zal opleveren. Dat weeg ik af tegen het gebruik van proefdieren. Maar de echte drive komt toch vanuit het willen weten. Nieuwsgierigheid is iets heel egoïstisch.»

Het kijken staat in ons taalgebruik gelijk aan het weten, alsof het een totaal objectieve glasheldere toegangspoort is tot de werkelijkheid. Maar de wetenschappers die het microscopisch beeld gebruiken, hebben mij duidelijk gemaakt (ik zou haast zeggen: laten zien) dat het kijken niet die heldere, ondubbelzinnige toegang tot kennis biedt. Er moet hard worden gewerkt om de juiste informatie aan het beeld te ontfutselen. Ons visuele systeem is ontwikkeld om bessen te zoeken en konijnen te jagen. Niet om afwijkende cellen te vinden in een weefselcoupe.

Ik heb tijdens mijn rondgang veel ziektes gezien en gehoord. Hoe meer verstoorde weefsels ik zie, hoe meer duidelijkheid ik krijg over de onwaarschijnlijke gecompliceerdheid waarmee het lichaam in elkaar zit. Het verschil tussen ziekte en gezondheid vervaagt. Leven is een subtiel evenwicht tussen de ene verstoring en de andere. Het is mij opgevallen hoe enthou siast de onderzoekers over ziekten kunnen praten. Marry de Grauw vertelde mij dat zij weleens uitroept: «Wat een prachtige afwijking!»