Allergische reacties bij de coronavaccins

‘Maar we hebben deze vaccins echt nodig’

Het vaccin van Pfizer en BioNTech doorstond de testfase glansrijk, maar na goedkeuring traden bij enkele ingeënten ernstige allergische reacties op. Moeten we ons zorgen maken? En hoe voorkomen we dat deze zorgen worden uitgevent door antivaxxers?

Immunotoxicoloog Janos Szebeni ontvangt op vrijdag 11 december een mailtje, met in de onderwerpregel: ‘Invitation’. De afzender is het Amerikaanse National Institute of Allergy and Infectious Diseases (niaid). De Hongaar is een van ’s werelds belangrijkste experts op het gebied van de interactie tussen medicijnen en het immuunsysteem. ‘Of ik wilde meedenken over een probleem dat zou kunnen optreden bij sommige mensen na toediening van het mRNA-vaccin van Pfizer/BioNTech en Moderna.’

Drie dagen eerder hebben twee Britse zorgmedewerkers die als een van de eersten het vaccin van Pfizer/BioNTech kregen een anafylactische shock ontwikkeld: ze kregen plotseling huiduitslag, werden kortademig, hun bloeddruk kelderde en hun hartslag schoot omhoog. Beiden hadden al eens eerder een dergelijke allergische reactie gehad. Allebei werden ze behandeld, en waren ze de volgende dag opgeknapt. Dat was maar goed ook, want zo’n reactie loopt zonder ingrijpen soms dodelijk af. Vooral bij kwetsbare ouderen kan het hart bezwijken onder de enorme fysieke stress.

Twee gevallen op duizenden toegediende doses is niet veel, maar toch was het schrikken. De Britse medicijnautoriteit mhra adviseerde voorlopig mensen die eerder heftige allergische reacties hebben gehad het vaccin niet te geven. Een vergaand besluit: honderdduizenden Britten hebben weleens een overreactie gehad op een vaccin, medicijn of voedingsproduct.

Ook voor de Verenigde Staten zou een dergelijk besluit zeer ingrijpend zijn, vrezen ze bij het niaid. Zeker vijf miljoen Amerikanen hebben minstens eenmaal een anafylactische reactie gehad en er dreigt onrust te ontstaan binnen deze groep. Vijf dagen later buigt Szebeni zich samen met andere deskundigen, vertegenwoordigers van Pfizer en Moderna en van niaid en medicijnagentschap fda over het onderwerp. ‘De consensus was dat de reacties op het vaccin nog altijd zeldzaam zijn, maar wel echt serieus genomen moeten worden’, zegt de Hongaar. ‘Alleen al omdat dit het antivaccinatiegeluid zou kunnen versterken.’

Er zijn op dat moment ook in de VS al meerdere anafylaxie-gevallen opgedoken. Niet allemaal hadden deze personen eerder zoiets meegemaakt. Anafylactische reacties kunnen tegen elk vaccin ontstaan, maar dat betreft gemiddeld genomen zo’n één op de miljoen. In dit geval lijkt het tien keer meer.

Nu volg ik als wetenschapsjournalist de veiligheid van de coronavaccins al langere tijd met buitengewone belangstelling, onder meer voor een serie over het Nederlandse vaccinbeleid in De Groene. En hoezeer overheden, beoordelaars en andere deskundigen ook benadrukken dat de snelheid waarmee de vaccins ontwikkeld zijn níet ten koste gaat van de veiligheid, is die haast wel degelijk een reden om als journalist extra scherp te zijn.

Te veel nadruk op de (zeldzame) risico’s is niet goed voor het vertrouwen, maar als er dan toch verontrustende berichten zijn, dan kunnen die maar beter tot op de bodem uitgezocht worden door iemand die er niet simpelweg op uit is het eigen gelijk te bewijzen. Ik stoor me dan ook niet alleen aan de angstaanjagers, maar ook aan net wat te fanatieke geruststellers als het over de werkzaamheid en veiligheid van vaccins gaat. Het systeem van complexe ontwikkeltrajecten, klinische studies, goedkeuringsinstanties en extreem gedetailleerde regelgeving is degelijk, maar niet onfeilbaar. Vaccins moeten, net als de wetenschappers, de instituties en de farmaceuten zelf, ons vertrouwen niet schaden. En dat geldt zeker voor nieuwe vaccins.

Begin december nam ik daarom het advies ter harte van een vriend – allergie-onderzoeker en sceptisch van aard – om uit te zoeken of er wellicht een verhoogde kans zou kunnen zijn op allergische reacties na toediening van deze mRNA-vaccins. Dat zit zo: de vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna bevatten elk een stukje boodschapper-rna met daarop de genetische code voor een deel van het virusomhulsel, het spike-eiwit. Op basis daarvan maken onze eigen lichaamscellen dit eiwit aan, waarna witte bloedcellen er immuniteit tegen genereren. Om het mRNA heelhuids in die lichaamscellen af te leveren, zit het in nanovetbolletjes die lijken op vetten uit onze eigen celmembranen. En om die vetbolletjes stabiel te houden, zijn ze bedekt met een molecuul: polyethyleenglycol (peg). ‘Dat is farmacologisch gezien een heel mooi systeem, het werkt ontzettend goed’, zegt Gert Storm, hoogleraar farmaceutische wetenschappen aan de Universiteit Utrecht.

peg is een polymeer, dat in pure vorm onder meer wordt gebruikt als laxeermiddel (macrogol). In de jaren zeventig ontdekten wetenschappers dat peg’s door een kleine chemische aanpassing aan medicinale stoffen gekoppeld kunnen worden. PEGylatie noemden we dat, vertelt de Amerikaanse chemicus Milton Harris. Hij deed lang wetenschappelijk onderzoek aan peg’s en ontwikkelde vanaf de jaren negentig met zijn bedrijf Shearwater de peg’s voor meer dan tien medicijnen. ‘Door die koppeling konden die medicijnen uren langer in het lichaam blijven’, zegt Harris. ‘Dat was een enorm voordeel, omdat de meeste normaal gesproken supersnel uit het lichaam worden verwijderd.’

Sindsdien heeft het gebruik van peg een enorme vlucht genomen. Tegenwoordig zitten peg’s in shampoo, zonnebrandolie en tandpasta om ze soepeler of stabieler te maken of beter tot de huid te laten doordringen. En heel wat medicijnen zijn gePEGyleerd. Het bekendste is het kankermedicijn Doxil, dat midden jaren negentig als eerste ‘nanomedicijn’ werd toegelaten. De werkzame stof is gelijk aan die van een ouder middel, maar zit verpakt in een gePEGyleerd vetmembraan. Daardoor wordt het medicijn langzamer afgegeven, wat het veel minder giftig maakt.

Lang veronderstelden wetenschappers dat peg’s ‘inert’ zijn, dus nergens meer reageren in het lichaam. ‘In die tijd was het puur chemie wat we bedreven’, zegt Harris. ‘Maar toen de ontwikkelde medicijnen aan miljoenen mensen werden toegediend, doken de immuunproblemen op.’

Neem Doxil, waarvoor Shearwater de peg’s leverde. Dat middel wordt weliswaar nog altijd aan veel kankerpatiënten voorgeschreven, maar het is ook bekend dat het soms heftige allergische bijwerkingen kan geven, wat in de beginjaren zelfs tot enkele sterfgevallen leidde. Een ander voorbeeld is een langwerkend middel tegen jicht, Krystexxa. Langzaam toedienen verlaagt de kans op anafylactische reacties sterk en specifiek voor Doxil is een middel in ontwikkeling dat vooraf toegediend kan worden om de reactie te voorkomen.

Naast deze middelen met een waarschuwing zijn er ook middelen waarmee het slechter afliep. Zo moesten Amerikaanse onderzoekers in 2014 het ontwikkeltraject van een antistollingsmiddel staken: hun rna-molecuul gekoppeld aan een peg veroorzaakte bij tien van de zestienhonderd studiedeelnemers (0,6%) die het middel kregen anafylaxis, één deelnemer overleed. En een ander middel, Omontys, werd om dezelfde reden in 2013 teruggetrokken.

Haast bij de ontwikkeling van de vaccins is een reden om als journalist extra scherp te zijn

Daar tegenover staat een hele rij medicijnen waarbij anafylactische reacties veel minder voorkomen. Het verschil heeft volgens deskundigen verschillende oorzaken. Allereerst varieert het formaat van de peg’s. Ook lijkt de dichtheid op het oppervlak van het gePEGyleerde molecuul uit te maken: een heleboel kleine stukjes peg die zijn verspreid zijn reactiever dan dichter tegen elkaar geplakte peg’s. En tot slot kan de combinatie van werkzame stof en gePEGyleerd omhulsel verschil maken. Een combinatie van bijvoorbeeld een eiwit of vet en peg zou het immuunsysteem kunnen doen ‘denken’ dat er een bacterie of virus is binnengedrongen.

Die immuunreacties lijken te worden veroorzaakt door antistoffen die al in het bloed aanwezig zijn. Waarschijnlijk zijn die het gevolg van eerdere blootstelling aan peg’s, via onder meer cosmetica. Amerikaanse onderzoekers concludeerden in september 2020 dat mensen die anafylactische reacties ontwikkelden tegen gePEGyleerde medicijnen inderdaad verschillende antistoffen tegen peg in hun bloed hebben. Bij zo’n 0,2% van een representatieve populatie troffen ze in het bloed anti-peg IgE aan, de antistof die allergische reacties aanzwengelt. Een groter deel heeft andere antistoffen (IgG en IgM) die ook een anafylaxie-achtige reactie kunnen veroorzaken – het mechanisme waar de Hongaar Szebeni een groot deel van zijn wetenschappelijke carrière aan wijdde.

Szebeni liet zien dat deze anti-peg antistoffen in reactie op gePEGyleerde vetbolletjes een specifiek deel van het aangeboren immuunsysteem kunnen aanzwengelen, waardoor een ‘pseudo-allergische’ reactie optreedt: de bloeddruk keldert, ademen wordt moeilijk en de hartslag schiet omhoog. Szebeni bestudeerde het mechanisme vooral in varkens, die erg gevoelig zijn voor peg’s. ‘Daarmee vertegenwoordigen ze de kleine groep mensen die óók overgevoelig is.’

Volgens een studie gepubliceerd in 2016 heeft zo’n zeven procent van de mensen dusdanig veel IgG en IgM in het bloed dat ze mogelijk een verhoogde kans lopen medicijnoverreacties. De onderzoekers achter het gesneuvelde antistollingsmiddel ontdekten dat alle deelnemers die een anafylactische reactie kregen inderdaad een verhoogd niveau hadden van deze antistoffen, hoewel van de deelnemers zonder klachten een deel dat ook had. ‘Waarschijnlijk zijn er voor zo’n anafylactische reactie door IgG of IgM meerdere factoren nodig’, zegt Storm. ‘Naast de antistoffen is dat ook de aanwezigheid van een bepaalde receptor én vermoedelijk ook nog een genetische overgevoeligheid.’

Een groeiende groep wetenschappers onderkent de risico’s van PEGylering en zijn er fabrikanten die peg uit hun producten proberen te halen, zegt Samuel Lai, farmacoloog aan de Universiteit van North Carolina, die de inventarisatiestudie uit 2016 leidde. ‘Maar er zijn er ook die blijven wijzen op de voordelen van de peg’s en de vele medicijnen zónder noemenswaardige allergische bijwerkingen.’

De ontwikkelaars van de twee kersverse coronavaccins waren zich bewust van de mogelijke risico’s van de gePEGyleerde nanovetbolletjes. Moderna schrijft in haar prospectus bij de beursgang in december 2018: ‘Er kan geen garantie worden gegeven dat onze nanovetbolletjes geen ongewenste effecten zullen hebben. Ze kunnen bijdragen aan immuunreacties (…) of reacties op de peg van sommige vetten of peg anderszins geassocieerd met de nanovetbolletjes.’

En onderzoekers van BioNTech publiceerden in september 2020 nog een wetenschappelijk artikel waarin ze hun zoektocht naar een alternatief voor peg beschrijven bij mRNA met therapeutische toepassingen. Ze verwijzen naar het werk van Szebeni en schrijven: ‘Het PEGyleren van nanodeeltjes kan substantiële nadelen hebben, die te maken hebben met de werkzaamheid en veiligheid, ook wel het “peg-dilemma” genoemd.’

Hebben de onderzoekers hier tijdens de ontwikkeling van hun vaccins aandacht aan besteed? Tijdens hun studies met tienduizenden deelnemers traden geen ernstige allergische reacties op. Maar daar zijn verschillende verklaringen voor: allereerst sloot zowel Pfizer als Moderna deelnemers met een eerdere allergische reactie tegen een van de vacciningrediënten uit en deed Pfizer dat ook met mensen die op andere vaccins een overreactie hadden ontwikkeld. Mensen met voedsel- of andere overgevoeligheden mochten meedoen, maar je kunt je voorstellen dat zij liever niet deelnamen en dus ondervertegenwoordigd waren in de studies. En tot slot: als de reacties inderdaad bij een op de honderdduizend mensen voorkomen, kunnen ze in de studies gemist zijn, maar zijn ze bij honderden miljoenen doses nog wel relevant.

Zouden ze wel de effecten op peg-antistoffen hebben gemeten? Nog voordat de eerste gevallen zijn opgetreden leg ik het voor aan de Hongaarse biochemicus Katalin Karikó, die het mRNA-onderzoek leidt bij BioNTech en als wetenschapper de basis legde voor beide vaccins. Nee, is haar antwoord. Wanneer ik haar later vraag of ze een link tussen de eerste anafylactische reacties en de gePEGyleerde nanodeeltjes ziet, antwoordt ze per mail: ‘Ik ken alleen allergische reacties tegen eiwitten, of tegen zoiets als pinda’s, maar niet tegen vetten of nanodeeltjes.’

Wel raadt ze me aan te spreken met Janos Szebeni, die ze regelmatig over dit soort onderwerpen raadpleegt. Die bevestigt dat hij het risico wel degelijk met haar besprak, maar dat ze destijds tot de conclusie kwamen dat het beperkt was. Het vaccin wordt immers niet rechtstreeks in een ader maar in de bovenarmspier toegediend en bevat veel minder peg dan de genoemde medicijnen. ‘Maar inmiddels ga ik ervan uit dat er wel degelijk sprake is van een antistofreactie en dat als de reacties niet goed behandeld worden, er doden kunnen vallen.’

Szebeni maakt zich ook zorgen over iets anders: wie vóór de eerste prik nog geen verhoogd antistofniveau heeft, wekt dat door de prik mogelijk wel op. ‘Bij de tweede prik kunnen er dan juist meer anafylactische reacties optreden, of wanneer iemand vrij kort na de vaccinatie een medicijn toegediend krijgt dat gePEGyleerd is.’

De wetenschapper haast zich wel erbij te zeggen dat het nog altijd om zeer zeldzame reacties gaat en dat hij nog steeds achter het vaccin staat. Zelf zal hij het snel laten toedienen. Als wetenschapper worstelt hij met een duivels dilemma: de mogelijke allergische reacties niet te veel aandacht geven om de wereld te kunnen laten doorstomen met vaccineren of juist aan de bel trekken om ervoor te zorgen dat de alertheid toeneemt en de volgende generaties van deze vaccinaties wellicht zullen worden aangepast.

‘Dit soort allergische reacties treden snel op en zijn goed behandelbaar’

Ook verschillende andere wetenschappers die ik spreek zijn zeer terughoudend in hun analyse. ‘Totdat we weten of dit echt een peg-verhaal is, moeten we heel voorzichtig zijn in onze bewoordingen’, zegt Alkis Togias, die het onderzoek naar de kwestie coördineert bij niaid. Marina Dobrovolskaia, die bij niaid de interactie tussen nanodeeltjes en het immuunsysteem onderzoekt, deelt de zorg van Szebeni over het opwekken van peg-antistoffen door het vaccin, ‘maar we moeten oppassen met het verspreiden van deze hypothese zonder bewijs, omdat het dramatische gevolgen kan hebben voor het vertrouwen in het vaccin’.

Dobrovolskaia voegt toe dat zonder de nanodeeltjes deze effectieve vaccins er niet waren geweest: ‘De impact van de pandemie op de gezondheid, economie en het sociale leven is zo enorm dat er geen tijd was om nog meer onderzoek te doen, vandaar dat het draait om baten versus risico’s.’ Ook Daniel Anderson, nanotherapie-onderzoeker aan mit, benadrukt dat het risico om iets ernstigs aan covid over te houden nog altijd vele malen groter is dan van het vaccin. ‘Het is belangrijk dat we blijven communiceren dat deze vaccins veilig en effectief zijn. Als je zestien bent en een adrenalinespuit op zak hebt vanwege eerdere allergische reacties, dan moet je zeker met je arts overleggen, maar anders moet je het vaccin gewoon nemen.’

Wetenschappers benadrukken het belang van nader onderzoek. ‘We willen zo snel mogelijk weten wie het vaccin beter niet kan krijgen en wie geen verhoogd risico loopt’, zegt Elizabeth Phillips, medicijnovergevoeligheidsonderzoeker aan de Vanderbilt Universiteit in Tennessee, die ook op de virtuele meeting van niaid aanwezig was.

Direct na deze bijeenkomst zet niaid in samenspraak met de fda en cdc verschillende studies op om de mechanismen te achterhalen. En wanneer er nieuwe gevallen optreden zullen ze zoveel mogelijk gegevens verzamelen, onder meer door bloed af te nemen. Dat moet dan wel snel gebeuren, want sommige stoffen die bij zo’n reactie ontstaan zijn na twee uur alweer weg. Allergoloog Ingrid Terreehorst van het Amsterdam UMC benadrukt dat dit soort reacties tegen allerlei medicijnen en vaccins kunnen optreden, ‘alleen ligt dit vaccin onder een vergrootglas en neem je vaccins altijd preventief, niet als behandeling, waardoor de acceptatie van eventuele bijwerkingen veel lager is’.

Marina Dobrovolskaia benadrukt dat overreacties op vaccinaties nooit helemaal te voorkomen zijn. ‘Maar wanneer we het mechanisme begrijpen kunnen we de frequentie terugbrengen richting die van andere vaccins van één op de miljoen.’

Het zou kunnen zijn dat uiteindelijk de peg’s moeten worden vervangen. ‘Op dit moment hadden ze geen reële andere optie’, zegt Milton Harris. ‘Dus ze hebben de juiste afweging gemaakt. Maar nu zullen ze met de consequenties ervan moeten dealen.’

Harris verkocht in 2001 Shearwater en richtte in 2008 een nieuw bedrijf op, Serina Therapeutics. Nu nam hij wél immunologen in dienst en ontwikkelde alternatieven voor peg’s die hetzelfde kunnen als peg maar geen immuunreacties opwekken. ‘Een ervan wordt al getest in klinische studies, maar de vraag ernaar is nog niet enorm. Wanneer men eenmaal aan een bepaalde stof gewend is, gebruikt men het tot je het ze uit hun handen trekt.’

Dobrovolskaia benadrukt dat de kans aanzienlijk is dat ook met vervangende stoffen in uitzonderlijke gevallen overreacties gaan optreden. ‘Onze immuunsystemen zijn enorm gevarieerd en juist omdat een vaccin per definitie het immuunsysteem een beetje moet prikkelen, kan dat in een kleine groep tot een overreactie leiden.’

Ook Szebeni betwijfelt of het vervangen van de peg’s verstandig is. ‘Waarschijnlijk zijn ze juist nodig voor de hoge effectiviteit. Wat je wil is het mechanisme achterhalen en overreacties voorkomen. Dat kan op termijn door screening en mogelijk zelfs behandeling voorafgaand aan de prik.’

Voorlopig geldt in de meeste landen waar de vaccins worden toegediend – ook Nederland, Groot-Brittannië, de Verenigde Staten – alleen een contra-indicatie voor wie al eerder een heftige allergische reactie heeft gehad tegen een van de vacciningrediënten. Daarmee zal een deel van de anafylactische reacties voorkomen worden – niet iedereen met een peg-overgevoeligheid weet hiervan. Op dit moment zijn er geen aanwijzingen dat mensen die in het verleden een anafylactische reactie kregen van voeding of een insectenbeet een verhoogd risico lopen op deze bijwerking. Anderen met een ‘geschiedenis van overreacties tegen medicijnen’ doen er goed aan te overleggen met hun arts. Een door IgE veroorzaakte peg-overreactie is door middel van een huidtest aan te tonen, voor het andere mechanisme is er nog niet zo’n simpele test.

In de VS, meldt het cdc op 6 januari, stond de teller eind december na 1,8 miljoen toegediende doses op 21 (11 per miljoen), waarvan er 7 eerder al eens een anafylactische reactie kregen. Cijfers over het Moderna-vaccin volgen nog, de verwachting is dat de frequentie daar ongeveer hetzelfde zal zijn.

Tijdens de persconferentie over het document meldde de cdc dat het meest recente cijfer twee keer lager uitkomt, ongeveer op 5,5 gevallen per miljoen toegediende doses. Dit zou kunnen betekenen dat het risico niet zoveel hoger is dan bij andere vaccins (ook bij sommige anderen ligt het risico rond de 5 per miljoen), maar de daling kan ook mede het gevolg zijn van de berichtgeving, waardoor mensen met eerdere allergische reacties tegen medicijnen waarin PEG zat het vaccin zijn gaan mijden.

Harde cijfers ontbreken, maar ook in andere vaccinerende landen worden anafylactische reacties gemeld. In Nederland is op alle priklocaties een set aanwezig met onder meer adrenaline om bij een eventuele reactie eerste hulp te kunnen bieden. Vanwege het allergie-risico is het advies aan iedereen om na de prik een kwartier lang op de locatie te blijven, omdat ‘dit soort reacties altijd binnen vijftien minuten optreden’, meldt een woordvoerder van het rivm.. De Amerikaanse cdc hanteert voor mensen die eerder stevige allergische reacties hebben gehad dertig minuten. Van de eerste 21 anafylactische reacties na het vaccin in de VS trad 71 procent binnen een kwartier op, de rest erna – een aanzienlijk deel dus. Vandaar dat ook allergoloog Terreehorst voor de groep met een verhoogd risico dertig minuten zou aanraden. ‘Bij immunotherapie in onze kliniek, waarbij we stoffen die een reactie kunnen opwekken injecteren, eisen we die dertig minuten zelfs.’

Juist om dit soort redenen is het belangrijk om over dit onderwerp te berichten – ondanks de vaccinatievrees die erdoor kan ontstaan. Zoveel mogelijk mensen zullen het vaccin moeten krijgen – vooral de kwetsbaren – maar de kans op schadelijke gevolgen voor die kleine groep moet zoveel mogelijk beperkt worden. Alleen dan kan het vertrouwen in de vaccins hoog blijven.

Nog altijd gaan er wereldwijd dagelijks duizenden mensen dood aan het virus en worden er minstens zoveel chronisch ziek door het virus. ‘We hebben deze vaccins gewoon echt nodig’, zegt Szebeni. Phillips: ‘Het voordeel is dat dit soort allergische reacties snel optreden en goed behandelbaar zijn.’